HER2+转移性乳腺癌脑转移的新疗法出现

　　由于过去几年在小分子抑制剂和大分子生物制剂方面取得了重大进展，HER2阳性转移性乳腺癌患者现在可以根据活动性中枢神经系统(CNS)疾病的存在进行量身定制的治疗。医学博士 Mark Pegram 在第 39 届迈阿密乳腺癌年度会议® 上。

　　“大分子生物制剂，如单克隆抗体或抗体药物偶联物 [ADC]，可以穿透血脑屏障，从而产生客观反应，”斯坦福大学医学院临床研究质量副院长佩格拉姆在他的演讲中说。演讲。“基于 Tucatinib [Tukysa] 的疗法提高了 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的总生存期 [OS]，同时保持了与健康相关的整体生活质量，在软脑膜转移中也看到了一些潜在的益处。”

　　根据 Pegram 的说法，一些危险因素与脑转移有关。这些包括三阴性组织学、高组织学分级、增加的 Ki-67、淋巴结受累、转移部位的数量、远处复发时间短、肿瘤大小小于 2 cm 和年轻。

　　另一个风险因素包括 HER2 基因扩增/过表达。Pegram 指出，大约 50% 的 HER2 阳性转移性疾病患者出现脑转移的 HER2 阳性疾病患者中枢神经系统疾病的风险大约高 4 倍。在 HER2 亚型中，对 977 名患者的 SystHERs 研究进一步确定了年龄小于 50 岁、复发性转移性乳腺癌和激素受体阴性状态是 CNS 转移的额外危险因素。2

　　据 Pegram 称，虽然局部治疗通常用于治疗脑转移患者，但它与不良事件有关。根据一项针对 1 例脑转移瘤切除术和一个小于 5 厘米的切除腔。3这些研究结果显示，3% 的 SRS 患者报告了 3 级或更高级别的认知障碍，而 WBRT 患者为 5%，听力障碍分别为 3% 和 9%，1/2 级事件分别为 16% 和 23%。

　　“脑转移通常在 HER2 阳性转移性乳腺癌的过程中迅速发生，并对生活质量和 OS 产生负面影响，”Pegram 说。“局部治疗虽然有效，但不能防止复发，并可能导致严重的毒性。”

　　脑转移的全身治疗

　　虽然血脑屏障一直是开发有效的全身疗法来治疗中枢神经系统疾病的主要障碍，但新药已显示出克服这一挑战的迹象。对 89zirconium-trastuzumab (89Zr-trastuzumab) 的研究表明，单克隆抗体具有穿过血脑屏障的能力。这些研究使用高剂量曲妥珠单抗(赫赛汀)与帕妥珠单抗(Perjeta)联合测试用于患有进行性脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。2 期 PATRICIA 研究 (NCT02536339) 证明了有希望的结果。4在这里，CNS 客观率 (ORR) 为 11%(95% CI，3%-25%)，中位缓解持续时间为 4.6 个月;4 个月和 6 个月的临床受益率分别为 68% 和 51%。

　　此外，靶向 HER2 的 ADC ado-trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla)已在脑转移和 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出疗效。这项回顾性研究中的5 个ORR 在脑转移患者(35.1%)和无脑转移患者(38.3%)之间相似，证明了 ADC 在该领域的疗效。脑转移患者的疾病控制率分别为 53.3% 和 66.6%，中位 OS 为 14.0 个月(95% CI，12.2-15.8)，而无脑转移患者的中位 OS 为 32.0 个月(95% CI，24.4-39.6)(P < .0001)。

　　在 3 期 DESTINY-Breast03 研究 (NCT03529110) 中，使用 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd; Enhertu) 进一步证明了 ADC 穿过血脑屏障引发颅内反应的能力，在患者中发现了有趣的疗效T-DXd 优于 T-DM1 的脑转移瘤。6这项研究的数据显示，T-DXd 的颅内反应率为 63.9%，而 T-DM1 为 33.3%。最终，除了对脑转移患者的反应外，T-DXd 在几个疗效终点上仍然优于 T-DM1。

　　在 HER2CLIMB 研究 (NCT02614794) 中，小分子抑制剂图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用也证明了对脑转移患者的疗效。图卡替尼证实的颅内 ORR 为 47.3%，而安慰剂、曲妥珠单抗和卡培他滨为 20.0%。7在更新的结果中，这也转化为无进展生存期和 OS 的显着改善。8

　　HER2CLIMB 的结果导致 FDA 于 2020 年 4 月批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用，用于治疗晚期不可切除或转移性 HER2阳性乳腺癌的成年患者。这包括脑转移患者，他们在转移环境中接受过一种或多种先前的基于抗 HER2 的治疗方案。9

　　在 2 期 TBCRC049 研究中，这种图卡替尼方案也被检查为 HER2 阳性乳腺癌和软脑膜转移患者的潜在治疗方法。 10 该研究的数据显示，35% 的患者在中位随访 18 人时仍然存活个月。中位 OS 为 10 个月(95% CI，4.1-未达到)，中位至 CNS 进展时间为 6.9 个月(95% CI，2.3-13.8)。

　　“继紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗之后，T-DXd 现在是没有 CNS 疾病患者的首选方案。对于那些患有活动性中枢神经系统疾病的人，显然图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨是一个强有力的考虑因素，因为有 1 级证据表明 OS 获益具有统计学可信度，”Pegram 说。“对于那些患有稳定中枢神经系统疾病的人来说，这可能更像是一种折腾。”

　　既然有许多药物在脑转移中被证明有效，Pegram 指出应该更新筛查指南以更频繁地寻找 CNS 受累。“筛查指南建议仅在有症状的患者中筛查 CNS 转移，但这可能无法充分涵盖所有脑转移患者，”他总结道。

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