风险适应方法为早期 HER2+ 乳腺癌提供更安全、更有效的策略

　　将 HER2 靶向疗法整合到早期乳腺癌患者的治疗模式中，特别是标准曲妥珠单抗(赫赛汀)，已经将焦点从患者是否应该接受治疗转移到他们应该如何以及何时接受这些药物治疗。有 4 种药物获批用于这种情况——曲妥珠单抗、帕妥珠单抗 (Perjeta)、ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla; T-DM1) 和来那替尼 (Nerlynx)——针对这一患者群体的风险适应方法可能会进一步改善结果并降低风险复发。

　　“尽管 [在曲妥珠单抗时代] 取得了成功，但重要的是要注意复发确实会发生，而且可能会发生较晚。尽管[已经接受]基于曲妥珠单抗的治疗，多达 20% 的患者将在 10 年内出现疾病复发，”加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 大卫格芬医学院副教授赫维茨说，琼森综合癌症中心临床研究部医学主任，圣莫尼卡-加州大学洛杉矶分校门诊肿瘤学实践联合主任，加州大学洛杉矶分校乳腺癌临床试验项目主任。“问题是：我们如何识别需要更多[治疗]的患者，我们如何知道什么时候足够了?”

　　Hurvitz 解释说，患者肿瘤的大小以及全身治疗的时机——无论是在新辅助还是辅助环境中——似乎都不是决定治疗结果的因素。“我们知道，在手术前给予全身治疗与在手术后给予相同的长期结果。即使是 [那些患有] 非常小的肿瘤的人也可以从 HER2 靶向治疗方法中受益，”Hurvitz 说。

　　根据赫维茨的说法，重要的是对这些患者使用以反应为导向的方法。“反应型方法使我们能够从毒性较小的治疗开始，如果肿瘤没有适当反应，则改用严重的治疗方案。我们现在知道，新辅助全身治疗后的残留癌症是预后和预测性的，并且可以预测辅助性 T-DM1 的益处。”

　　例如，Hurvitz 指出来自 KATHERINE 试验 (NCT01772472) 的改变实践的数据，该数据表明，在新辅助治疗后有残留疾病并在辅助环境中接受 T-DM1 的 HER2 阳性疾病患者减少了 50%与接受辅助曲妥珠单抗的患者相比，死亡风险。2具体而言，在接受 T-DM1 辅助治疗的 743 名患者中，估计的 3 年无侵袭性无病生存 (iDFS) 率为 88.3%，而在接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者中为 77.0%(n = 743;HR，0.50;95% CI，0.39-0.64;P< .001)。3 年无远处复发率分别为 89.7% 和 83.0%。

　　益处扩展到那些患有临床小肿瘤的患者。接受 T-DM1 治疗的 ct1 期肿瘤患者(n = 99)的 3 年 iDFS 率为 94.8%，而接受曲妥珠单抗治疗的患者为 83.4%(n = 81;HR，0.33;95% CI，0.13-0.88) .在 ct2 期肿瘤患者中，接受 T-DM1 治疗的患者(n = 365)的 3 年 iDFS 率为 90.4%，而接受曲妥珠单抗治疗的患者为 82.0%(n = 389;HR，0.52;95% CI，0.35) -0.78)。此外，在淋巴结阴性疾病患者中，观察到 T-DM1 与曲妥珠单抗相比具有改善的益处(HR，0.32;95% CI，0.17-0.61)。

　　相比之下，来自非选择性试验的数据(包括患有高风险和低风险疾病的患者，例如 APHINITY 试验 (NCT01358877))证明了选择将从额外治疗中受益的人群的重要性。在接受 HER2 导向疗法帕妥珠单抗与安慰剂治疗的患者中观察到了小的益处(HR，0.85;95% CI，0.67-1.07)，Hurvitz 指出，这可能不足以证明该方案对患者的相关毒性是合理的。3

　　Hurvitz 说，新辅助环境也是临床医生可以省略使用风险更高的治疗方案的地方，例如使用基于蒽环类药物的治疗。对于 II 期或 III 期肿瘤患者，病理完全缓解 (pCR) 已成为新辅助治疗中个体化治疗的标准衡量标准。对于早期疾病患者，Hurvitz 强调可以采用类似的策略来降低风险。

　　“一些初步数据表明使用基于非蒽环类药物的方案有益于 TRYPHAENA [NCT00976989]，这是一项 2 期随机试验 [评估] 包括 TCHP [多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在内的方案的心脏安全性] 方案与基于蒽环类药物的方案 FEC/HP [5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺/曲妥珠单抗加帕妥珠单抗]，然后是 THP [多西他赛、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗]，”Hurvitz 说。接受非蒽环类药物治疗的患者的 pCR 率高于未接受治疗的患者，两组的无病和无进展生存率相似。4,5

　　使用以曲妥珠单抗/帕妥珠单抗为骨干的适应性策略的几项新辅助研究结果表明，早期疾病患者的 pCR 率高于 50%。国家综合癌症网络指南中的建议反映了可比数据的趋势，其中列出了非蒽环类药物方案——紫杉醇加曲妥珠单抗、TCH 或 TCHP——作为 HER2 阳性疾病患者术前和辅助治疗的首选治疗方案。6“以蒽环类为基础的治疗方案被转移到'在某些情况下有用'的类别，”Hurvitz 指出。

　　在减少治疗方面，Hurvitz 回顾了评估 I 期疾病患者辅助曲妥珠单抗作为降低化疗治疗和保持患者生活质量的一种方式的试验数据。

　　APT 试验 (NCT00542451)在 410 名 3 cm 或更小的 HER2 阳性肿瘤患者中评估了曲妥珠单抗加紫杉醇 12 周，然后单药曲妥珠单抗9 个月。7中位随访 7.5 年时，7 年 DFS 率为 93.3%(95% CI，90.4%-96.2%)。尽管 7 年取得了成功，但 Hurvitz 指出，复发仍在发生，但这种治疗可能在新辅助环境中有用，以帮助可能处于较高

　　复发风险的患者。

　　在 2 期 WSG TP-II 试验 (NCT03272477) 中，对雌激素受体阳性、HER2 阳性乳腺癌患者进行降阶梯化疗与内分泌治疗加帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的比较。在接受内分泌治疗(n = 96)的患者中观察到 pCR 为 24%(95% CI，16%-34%)，而在接受降阶梯紫杉醇治疗的患者中，pCR 为 57%(95% CI，47%-67%) (n = 102;OR，0.24;95% CI，0.0-0.46;P< .001)。8

　　为激素受体阴性、HER2阳性疾病的患者设计并执行了一项类似的研究。在 WSG-ADAPT HER2+/HR- 2 期试验 (NCT01779206) 中，研究人员评估了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合或不联合紫杉醇在新辅助治疗中的疗效。42 名接受治疗的患者在加用紫杉醇时的 pCR 率为 90.5%，而单独使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的 pCR 率为 36.3%。9

　　至于是否可以完全省略化疗，赫维茨说，“是的，你可以做到并在不使用化疗的情况下达到 CR，尽管 pCR 率相当低。”Hurvitz 补充说，她不会在临床试验之外提倡这种方法。“我确实提倡继续推进试验并为低风险患者(可能是激素受体阳性、淋巴结阴性肿瘤)降级的试验。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多来那替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08