较高剂量的依鲁替尼/维奈托克与复发/难治性 MCL 的较高反应无关

　　420 mg 依鲁替尼 (Imbruvica) 和 200 mg venetoclax (Venclexta) 的组合在复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中的客观缓解率 (ORR) 为 93.8% (95% CI, 73.6%-99.7%) (MCL)，根据发表在Blood Advances上的 1 期剂量发现研究 (NCT02419560) 的结果。

　　BTK 和 BCL-2 抑制剂的 420 毫克和 200 毫克剂量分别被确定为该患者群体的最佳剂量组合。其他数据显示，剂量限制性毒性 (DLT) 发生率为 6.2%(95% CI，0.3%-26.4%)。

　　在更高剂量的组合中未观察到 ORR 益处，毒性报告也更常见。弗吉尼亚大学医学系血液学/肿瘤学部的主要研究作者 Craig A. Portell 医学博士和共同研究人员在研究中写道，几乎所有手臂都报告了治疗耐药性。

　　“我们的研究表明，每天口服 420 毫克的 [ibrutinib] 和每天口服 200 mg 的 [venetoclax] 与其他联合研究的反应率相似，”作者说。“在这个剂量下，剂量中断或减少的次数比以前报道的要少，毒性特征也有所改善。”

　　2013 年 11 月，FDA 批准依鲁替尼用于治疗先前接受过 1 次治疗的 MCL 患者。

　　复发性 MCL 患者通常使用 BTK 抑制剂治疗;然而，对使用此类药物后复发的患者的需求尚未得到满足。在临床前模型中，在依鲁替尼中添加维奈托克已显示出协同作用。虽然该组合已在其他具有抗肿瘤活性的研究中进行了评估，但该方案的剂量发现有限。

　　在目前的多中心剂量发现研究中，研究人员试图通过对 35 名复发性 MCL 患者的持续重新评估方法确定依鲁替尼和维奈托克的最佳剂量组合。该试验在弗吉尼亚大学、圣路易斯华盛顿大学、希望之城和埃默里大学进行。

　　符合入组条件的患者以前未接受过 BTK 抑制剂治疗，患有可测量的疾病，至少 1 种含化疗方案复发/难治，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且没有肿瘤溶解综合征的高风险.

　　有 6 种 BTK 和 BCL-2 抑制剂的组合，剂量如下：口服依鲁替尼，每天 280 毫克、420 ​​毫克和 560 毫克，口服维奈托克，最大剂量为每天 200 毫克和 400 毫克。

　　在开始分配的依鲁替尼剂量之前，首先给予 100 mg Venetoclax，然后每天 20 mg，共 2 天，50 mg 共 5 天，100 天共 7 天;venetoclax 是根据指定的剂量水平逐步增加给药的。

　　然后依鲁替尼加 100 mg venetoclax 持续 1 周，然后将 BCL-2 抑制剂升级到最大分配剂量。

　　“我们假设低于单药剂量 [560 mg 依鲁替尼和 400 mg venetoclax] 的剂量可以在毒性有限的情况下达到相似的疗效，”作者指出。

　　联合方案持续六个 28 天的周期，并在治疗间隔期间监测患者的安全性。

　　给药方案细分如下：依鲁替尼 280 mg 加 venetoclax 200 mg(n = 2;A 组)，依鲁替尼 420 mg 加 venetoclax 200 mg(n = 16;B 组)，依鲁替尼 280 mg 加venetoclax 400 mg(n = 8;C 组)、依鲁替尼 560 mg 加 venetoclax 200 mg(n = 4;组 D)和依鲁替尼 420 mg 加 venetoclax 400 mg(n = 5;组 E)。

　　总体而言，平均年龄为 63 岁(范围为 49-82 岁)，83% 的患者为男性，43% 的患者曾接受过自体干细胞移植;51% 的患者对其最后一线治疗无效。患者既往接受过 1 次(57%)、2 次(37%)或 3 次(6%)治疗。在研究入组时，大多数患者 (77%) 患有 IV 期疾病。近一半 (49%) 的患者在入组时套细胞淋巴瘤国际预后指数评分较低。

　　主要终点是 DLT 的发生率;次要结局指标包括不良事件 (AE) 的发生率和严重程度、ORR、完全缓解 (CR) 率、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

　　关于 TLS 事件，起始剂量为 100 mg venetoclax 时发生 1 例，但在 20 mg 剂量时未发生 1 例。这导致了研究招募的暂停和初始 venetoclax 剂量的改变。

　　一名患者未分配到 560-mg 依鲁替尼组和 400-mg venetoclax 组。共有71.4%的患者完成了6个周期的联合治疗;17.1% 的患者在完成治疗前出现疾病进展或复发，8.6% 的患者出现导致治疗中断的 AE。

　　进一步的结果显示，在所有给药组中，ORR 为 82.3%(95% CI，65.5%-93.2%)，CR 率为 42.4%(95% CI，25.5%-60.8%)。两组之间的反应或进展存在差异。

　　关于安全性，3 次 DLT 以 4 级中性粒细胞减少症(E 组)、3 级腹泻(E 组)和 3 级呼吸系统疾病(B 组)的形式发生。

　　在 6 个月后完成研究治疗的 25 名患者中，56% 继续接受依鲁替尼(560 mg;n = 9 及更低剂量，n = 5)，44% 接受了包括化疗在内的其他类型的治疗(n = 3)和未知(n = 8)。

　　所有存活患者的中位随访时间为 26.7 个月(范围 5.5-53.4)，总体中位 PFS 为 10.7 个月;中位 OS 为 28.3 个月。在最佳剂量组合 B 组中，中位 PFS 和 OS 在中位随访 22.9 个月(范围，5.6-53.4)时未达到。

　　“鉴于研究治疗仅持续了 6 个周期，因此应谨慎解释生存率，”作者说。“在完成 6 个周期联合治疗的患者中，继续 [ibrutinib] 治疗的患者的 PFS 比其他治疗有所改善;然而，有限的数字没有达到统计学意义 [P= .10]。”

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