Copanlisib 加依鲁替尼在复发/难治性 MCL 中产生高反应率，但受到添加剂毒性的限制

　　尽管在依鲁替尼 (Imbruvica) 中添加 copanlisib (Aliqopa) 导致复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的总体缓解率 (ORR) 较高，但根据一项研究发现，该方案具有附加毒性。小型 1 期试验 (NCT03877055) 发表在Blood Advances上。

　　在 20 个月(范围，8-20 个月)的中位随访中，纳入试验的所有 8 名患者都被确定为可评估疗效。结果显示，双联疗法的 ORR 为 87.5%，其中完全缓解 (CR) 率为 50%，部分缓解率为 37.5%。一名之前接受依鲁替尼治疗的患者经历了疾病进展，这是他们的最佳反应。此外，copanlisib 加依鲁替尼的中位无进展生存期 (PFS) 为 7.7 个月(95% CI，2.7–未达到)。

　　“我们的研究说明了 PI3K α/δ 抑制剂 copanlisib 和 BTK 抑制剂 ibrutinib 在复发/难治性 MCL 中的临床结果。这种组合旨在比单独使用依鲁替尼更彻底地抑制 B 细胞受体 [BCR] 信号传导，希望在复发/难治性 MCL 中取得更好的结果，”医学系淋巴瘤服务的研究作者 David Qualls 医学博士纪念斯隆凯特琳癌症中心的同事们写道。“虽然在这个小队列中观察到高 ORR 和 CR，但反应持续时间有限，并且该方案进一步受到附加毒性的限制。”

　　已知 MCL 在分子上依赖于 BCR 信号传导，而依鲁替尼已被证明能够抑制 BCR 通路的重要介质。具体而言，已发现 BTK 抑制剂在复发/难治性疾病患者中产生的 ORR 范围为 67% 至 77%，但这些反应的深度有限。该药物的完全缓解率在 21% 到 38% 之间，中位 PFS 通常小于 18 个月，并且经常出现 BTK 耐药。

　　研究人员假设抑制通路(如 PI3K 通路)可能有助于防止这种耐药性。事实上，评估 BTK 和 PI3K 抑制剂联合使用的体外研究已经证明了协同细胞毒性。尽管 umbralisib (Ukoniq) 加 ibrutinib 和 idelalisib (Zydelig) 加 tirabrutinib (Vexbru) 等新型组合未能显示出优于 ibrutinib 单一疗法的疗效，但它们确实展示了可耐受的安全性。相反，buparlisib (BKM120) 和 ibrutinib 的组合产生了令人鼓舞的 CR 率，但导致了抑制进一步评估的附加毒性。

　　研究人员假设，在依鲁替尼中添加对 α 和 δ 亚型具有特异性的泛 PI3K 抑制剂 copanlisib 将提高 MCL 患者的反应率并产生更持久的反应。

　　为了进一步评估这一点，启动了 1 期试验，共招募了 8 名先前接受过至少 1 线治疗的复发/难治性 MCL 患者。为了符合入组条件，患者必须具有良好的体能状态以及可接受的骨髓和器官功能。

　　值得注意的是，只要参与者对治疗的最佳反应是疾病稳定或更好，他们就可以先前接受过 BTK 或 PI3K 抑制剂。

　　研究参与者在 28 天治疗周期的第 1 天、第 8 天和第 15 天接受静脉注射 copanlisib，并在 28 天的周期中每天口服依鲁替尼。该试验采用 3+3 方案，在剂量水平 1 时，患者接受 45 mg 的 copanlisib 和 560 mg 的依鲁替尼(n = 6);在剂量水平 2，患者接受 60 mg copanlisib 和 560 mg 依鲁替尼(n = 2)。治疗的最长持续时间为 36 个周期并且不能超过 36 个月。

　　在根据 RECIL 标准达到治疗 CR 的患者中，泛 PI3K 抑制剂在另外 2 个周期后被保留，单药依鲁替尼继续使用。

　　该试验的主要目的是确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量。关键的次要目标包括 6 个月内的 CR 率、ORR、PFS 和无事件生存期。

　　所有 8 名患者之前至少接受过 1 线治疗，其中 1 名患者之前接受过依鲁替尼。该特定患者在前线环境中接受了苯达莫司汀、利妥昔单抗(Rituxan)和依鲁替尼的组合，经历了 CR，然后由于他们在参加试验前接受维持性依鲁替尼而复发。

　　注意到大多数患者具有高风险的病理特征，例如胚细胞或多形性组织学 (62.5%)、Ki-67 增殖指数升高 (75.0%) 和TP53畸变 (87.5%)。在最初诊断时，7 名患者中有 5 名出现了异常;在试验入组前重复活检时，有 2 名患者发现了它们。

　　其他数据显示，在联合用药后疾病进展后，2 名患者继续接受 CAR T 细胞治疗，1 名患者继续接受同种异体移植。

　　8例患者中有7例通过二代测序检测出微小残留病灶;这包括根据 RECIL 标准通过联合治疗达到放射学 CR 的所有 4 名患者。

　　研究人员确定剂量水平 1 是该组合的 MTD。接受 2 级剂量的 2 名患者出现剂量限制性毒性，其中包括需要暂时中断依鲁替尼的 3 级急性肾损伤，以及需要中断类固醇和 copanlisib/依鲁替尼的 3 级皮疹。在后一种情况下，两种药物都以减少的剂量恢复。

　　一名接受 1 级剂量联合治疗的患者出现需要中断治疗的 3 级粘膜炎;该患者以较低剂量恢复治疗，症状有所改善。

　　3 名患者出现 3 级皮疹，2 名患者出现短暂的 3 级腹泻。一名患者出现肝毒性，需要在治疗 50 天后停止治疗;该患者恢复了单药依鲁替尼，并没有继续出现这种效果。共有3名患者出现无症状巨细胞病毒(CMV)再激活，不需要治疗;他们还经历了自发恢复到 CMV 消极性。

　　值得注意的是，没有报告与治疗相关的死亡。然而，8 名患者中有 5 名在试验中经历了疾病进展，随后由于这种进展导致的并发症而死亡。其余 3 名患者在发表时还活着，2 名仍在按照试验方案进行治疗。

　　“最初计划进行 2 期队列，目标招募 33 名患者;然而，由于 MCL 的不良累积、毒性和不断变化的治疗前景，该研究提前结束，”研究作者总结道。

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