佐剂 来那替尼（Neratinib） 错过了胶质母细胞瘤的主要 OS 终点，但显着延长了 EGFR+ 亚组的 PFS

　　部分 EGF​​R 阳性胶质母细胞瘤患者在放化疗后接受辅助来那替尼 (Nerlynx) 治疗与单独使用替莫唑胺辅助治疗相比，经历了显着更长的无进展生存期 (PFS)，尽管在根据 2 期 INSIGhT 试验 (NCT02977780) 的数据，总体患者群体。1

　　在 2021 年神经肿瘤学会年会上公布的试验数据显示，在EGFR阳性亚组(n = 73)中，来那替尼(n = 43)实现的中位 PFS 为 6.3 个月和 4.6 个月使用对照方案(n = 30;HR，0.58;对数秩检验P= .04)。然而，在这组中，来那替尼没有显着改善中位 OS，分别为 14.4 个月和 15.3 个月(HR，0.97;P= .94)。

　　在整个患者群体(n = 149)中，与对照组相比，来那替尼未观察到 PFS 或 OS 的统计学显着改善。在该人群中，来那替尼组的中位 PFS 为 6.0 个月，对照组为 4.7 个月(HR，0.75;P= .12)。来那替尼和对照方案的中位 OS 分别为 13.8 个月和 14.7 个月(HR，1.01;P= .75)。

　　在EGFRVIII 突变亚组(n = 28)中，来那替尼也没有显着改善 PFS 或 OS 。来那替尼(n = 16)的中位 PFS 为 6.2 个月，而对照组为 5.1 个月(n = 12;HR，0.88;P= .77)。来那替尼的中位 OS 分别为 16.9 个月和 12.7 个月(HR，0.44;P= .09)。

　　“虽然初步结果未达到主要终点，但亚组分析表明，EGFR激活患者的 PFS 有所改善，而EGFRVIII 突变患者的 OS 改善趋势不显着，这可能需要进一步研究，”医学博士 Isabel Arrillaga-Romany，马萨诸塞州综合癌症中心神经肿瘤临床试验主任博士在新闻稿中表示。2“此外，我们很高兴这项试验加强了随机贝叶斯自适应平台试验对新诊断的胶质母细胞瘤的可行性。”

　　尽管EGFR是胶质母细胞瘤中一个有趣的靶点，但已在患有该疾病的患者中进行的几项试验表明 EGFR TKI 的疗效有限。INSIGhT 是第一个生物标志物驱动的前瞻性对照试验，旨在探索新诊断的胶质母细胞瘤患者的 EGFR 小分子抑制剂。

　　值得注意的是，该试验使用了贝叶斯自适应方法，这意味着研究人员利用自适应算法将患者随机分配到治疗组，并每月通过生物标志物分组更新随机化概率。具体而言，利用个体生物标志物子集和入组患者的 PFS 来确定随机化概率。

　　该算法的使用旨在加速并为与研究早期有希望的数据相关的调查部门提供竞争优势。值得注意的是，可以通过这种方法添加新的武器，也可以删除现有的武器。

　　要符合入组条件，患者需要有组织学证实的颅内胶质母细胞瘤或胶质肉瘤，年满 18 岁，卡氏体能状态 (KPS) 至少为 60，器官和骨髓功能正常。患者还需要计划在手术切除后 14 至 42 天内开始放射治疗，并且免疫组织化学中IDH1R132H 突变呈阴性。还需要标准护理分析来检测 MGMT 启动子未甲基化的证据。

　　排除了除手术外接受过先前治疗、有明显肿瘤内出血、正在服用 EIAED、接受超过 4 mg 地卡隆、有不受控制的并发疾病或胃肠功能损害的患者。此外，还排除了具有不同恶性肿瘤病史的患者，除非至少 2 年无病并且由研究人员确定该恶性肿瘤复发风险低。

　　在新诊断的未甲基化胶质母细胞瘤患者接受生物标志物亚组的基因分型后，他们接受了随机分组。在对照组中，患者接受了 6000 cGy 的放疗和每日剂量 75 mg/m2的替莫唑胺42 天，然后休息 4 周，并接受每日一次剂量范围为 150 mg/m2至200 mg/m2持续 5 天和 6 个治疗周期。

　　该试验有 3 个调查组。在 1 组中，患者接受放疗加替莫唑胺，然后接受辅助 abemaciclib (Verzenio)。在另一组中，患者接受放疗加 CC-115，然后是辅助 CC-115。在最后一个研究组中，患者接受放射治疗加替莫唑胺治疗，然后在 28 天的周期中以每日 240 毫克的剂量给予来那替尼辅助治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　该研究的主要目的是确定与替莫唑胺标准治疗相比，任何实验方法是否能改善胶质母细胞瘤患者的 OS，这些患者的肿瘤含有未甲基化的 MGMT 启动子。

　　关键的次要目标包括确定特定的先验定义的生物标志物是否可以预测研究治疗的益处，评估研究组的毒性，评估研究组和生物标志物亚组的 PFS，评估研究组和生物标志物亚组的 OS，以及确定 PFS 和OS 对调查部门的影响。

　　会议期间分享了来那替尼组的数据。来那替尼组的中位年龄为 60 岁(范围，24-78)，而对照组为 59 岁(范围，24-75)。在研究组和对照组中，分别有 46% 和 41% 的患者是男性;74% 和 63% 是白种人;79% 和 65% 为非西班牙裔，31% 和 40% 的 KPS 为 90;43% 和 30% 为EGFR阳性;64% 和 49% 有CDK阳性;53% 和 39% 有PI3K阳性。

　　安全性数据显示，来那替尼的耐受性普遍良好，报告的毒性反映了先前报告的数据。值得注意的是，该药物没有发现新的毒性信号，也没有患者出现 4 级不良反应 (AE)。

　　报告了 19 项与研究药物相关的 3 级 AE，包括结肠炎 (n = 1)、腹泻 (n = 6)、疲劳 (n = 2)、败血症 (n = 1)、尿路感染 (n = 1) ), 丙氨酸氨基转移酶增加 (n = 1), 血小板计数减少 (n = 1), 厌食 (n = 1), 脱水 (n = 1), 低钾血症 (n = 1), 全身肌肉无力 (n = 1),高血压(n = 1)，以及外科和医疗程序(n = 1)。

　　Puma Biotechnology 首席执行官兼总裁 Alan H. Auerbach 在新闻稿中补充说：“[这些是] 证明来那替尼在EGFR扩增或突变的胶质母细胞瘤中的作用的第一个数据。”2“虽然我们不打算在该适应症中对来那替尼进行进一步的临床研究，但我们正在评估开发一种备用化合物 HKI-357 的潜力，该化合物在该适应症的临床前表现出更好的EGFR活性。”

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