新的进展导致对 HER2 阳性转移性乳腺癌脑转移的更量身定制的治疗

　　据一位专家称，过去几年的重大进步已经产生了一种更有针对性的方法来治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的活动性中枢神经系统疾病，尤其是脑转移。

　　“大分子生物制剂，如单克隆抗体或抗体药物偶联物，可以穿透血脑屏障，产生客观反应，”加州斯坦福大学医学院临床研究质量副院长 Mark Pegram 博士说在第 39 届年度迈阿密乳腺癌会议® 的演讲中。“(Tukysa) 为基础的治疗提高了 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的总体生存率，同时保持了与整体健康相关的生活质量，在软脑膜转移中也看到了一些潜在的益处。”

　　暴露风险因素

　　根据 Pegram 的说法，与该患者群体中的脑转移相关的某些风险因素包括三阴性组织学、淋巴结中存在癌细胞、距离远处疾病复发的时间短和年轻。

　　然而，另一个风险因素是 HER2 基因扩增/过表达。Pegram 解释说，在 HER2 阳性人群中，中枢神经系统疾病的风险大约高出四倍，大约一半的 HER2 阳性转移性疾病患者出现脑转移。

　　在 HER2 亚型中，对 977 名患者的 SystHERs 研究进一步确定了年龄小于 50 岁、复发性转移性乳腺癌和激素受体阴性状态是中枢神经系统转移的额外危险因素。

　　减少毒性的数量

　　尽管局部治疗(定义为针对特定器官或身体部位的治疗——如手术、放射、冷冻疗法和激光治疗)通常用于治疗该人群的脑转移瘤，但这种方法通常与副作用有关。到佩格拉姆。

　　然而，来自特定 3 期试验的数据表明，与海马体(在学习和记忆中起主要作用的大脑区域)相比，使用立体定向放射外科手术减少了局部治疗的负面影响全脑放疗(对整个大脑进行放射以杀死肿瘤细胞)。

　　在这些发现中，接受立体定向放射外科治疗的患者有 3% 发生严重或严重的认知障碍，而全脑放射治疗的这一比例为 5%，听力障碍分别为 3% 和 9%，轻度至中度副作用为 16% 和分别为 23%。

　　“在 HER2 阳性转移性乳腺癌的过程中，脑转移通常很快发生，并且(这)对生活质量和总体生存产生负面影响，”Pegram 说。“局部治疗虽然有效，但不能防止复发，并可能导致严重的毒性。”

　　脑转移的全身治疗

　　长期以来，血脑屏障一直是开发有效的全身疗法来治疗中枢神经系统疾病的关键障碍。然而，较新的代理已显示出克服这一挑战的迹象。

　　对 89zirconium-trastuzumab (89Zr-trastuzumab) 的研究表明，单克隆抗体具有穿过血脑屏障的能力。在这些研究中，对伴有进行性脑转移的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的高剂量赫赛汀(曲妥珠单抗)联合 Perjeta(帕妥珠单抗)进行了测试，2 期 PATRICIA 研究(NCT02536339)显示了有希望的结果.

　　在这里，中枢神经系统客观缓解率(治疗后肿瘤负荷的评估)为 11%，中位缓解持续时间为 4.6 个月;四个月和六个月的临床受益率分别为 68% 和 51%。

　　HER2靶向抗体药物偶联物Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine)在脑转移和HER2阳性转移性乳腺癌患者中也显示出疗效。在这项回顾性研究中，有脑转移的患者(35.1%)和没有脑转移的患者(38.3%)的客观缓解率相似，证明了抗体药物偶联物在这一领域的疗效。此外，疾病控制率分别为53.3%和66.6%。

　　数据还表明，脑转移患者的中位总生存期为 14 个月，而没有脑转移的患者为 32 个月。

　　Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) 在 DESTINY-Breast03 3 期研究 (NCT03529110) 中进一步证明了抗体药物偶联物穿过血脑屏障引发颅内反应的能力，在脑部患者中发现了有趣的疗效Enhertu 优于 Kadcyla 的转移灶。

　　在这项关键研究的数据中，Enhertu 的颅内反应率为 63.9%，而 Kadcyla 为 33.3%。

　　除生物制剂外，小分子抑制剂图卡替尼(tucatinib) 与赫赛汀和卡培他滨联用，在 HER2CLIMB 研究 (NCT02614794) 中也证明了对脑转移患者的疗效。在这项研究中，Tukysa 确认的颅内客观缓解率为 47.3%，而安慰剂、赫赛汀和卡培他滨为 20.0%。

　　在更新的结果中，这也转化为无进展生存期(治疗期间和治疗后患者没有疾病进展的时间)和总生存期的显着改善。

　　根据 HER2CLIMB 结果，美国食品药品监督管理局于 2020 年 4 月批准 Tukysa 与赫赛汀和卡培他滨联合使用，用于治疗患有晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌的成人，包括接受过治疗的脑转移患者转移性环境中的一种或多种先前基于抗 HER2 的方案。

　　在 2 期 TBCRC049 研究中，这种 Tukysa 方案也被探索为 HER2 阳性乳腺癌和软脑膜转移患者的潜在治疗方法。在该试验的数据中，35% 的患者在中位随访 18 个月时仍然存活。此外，中位总生存期为 10 个月，中枢神经系统进展的中位时间为 6.9 个月。

　　“继紫杉烷、(赫赛汀)和(Perjeta)治疗之后，(Enhertu)现在是那些没有中枢神经系统疾病的人的首选方案。对于那些患有活动性中枢神经系统疾病的人来说，显然(Tukysa)、(赫赛汀)和卡培他滨是一个强有力的考虑因素，因为有 1 级证据表明总体生存获益具有统计可信度，”Pegram 说。“对于那些患有稳定中枢神经系统疾病的人来说，这可能更像是一种折腾。”

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