在 IDH1 突变的 AML 和胆管癌中寻求艾伏尼布（Ivosidenib） 的欧洲批准

　　艾伏尼布(Tibsovo) 的 2 种适应症已向欧洲药品管理局 (EMA) 提交了上市许可申请 (MAA)：与阿扎胞苷联合用于IDH1 突变急性髓性白血病 (AML)患者的一线治疗强化化疗的候选者和先前治疗的局部晚期或转移性IDH1 突变胆管癌患者。

　　来自 3 期 AGILE 研究 (NCT03173248) 的数据显示，与单独使用阿扎胞苷相比，ivosidenib 加阿扎胞苷 (n = 72) 显着提高了无事件生存期 (EFS)(n = 74;HR，0.33;95% CI，0.16-0.69;P = .0011) 在IDH1 突变的 AML患者中。2与单独使用阿扎胞苷相比，在阿扎胞苷中添加 IDH1 抑制剂也提高了总生存期 (OS)，中位生存期分别为 24.0 个月和 7.9 个月(HR，0.44;95% CI，0.27-0.73;P= .0005)。

　　根据独立审查委员会的评估(HR，0.37;95% CI，0.25-0.54; P< .001)，当在先前治疗过的药物中进行评估时，Ivosidenib 与安慰剂相比，还发现在无进展生存期 (PFS) 方面具有统计学意义的改善根据 3 期 ClarIDHy 试验 (NCT02989857) 的结果，患有IDH1 突变、局部晚期或转移性胆管癌的患者。3研究组 (n = 126) 和对照组 (n = 61) 的中位 PFS 分别为 2.7 个月 (95% CI, 1.6-4.2) 和 1.4 个月 (95% CI, 1.4-1.6)。

　　“这份 MAA 提交是朝着 [ivosidenib] 在欧洲的可用性迈出的又一步，这是一种针对先前未治疗的IDH1 突变AML患者的靶向治疗，以及先前治疗的局部晚期或转移性IDH1 突变胆管癌 - 2 种罕见的癌症，可治疗选项是有限的，”施维雅集团研发执行副总裁 Claude Bertrand 在新闻稿中表示。“我们期待在 [ivosidenib] 的整个评估过程中与 EMA 合作，这是第一个在欧洲提交的IDH1突变特异性靶向治疗。”

　　艾伏尼布（Ivosidenib） 在IDH1 突变的 AML中

　　AGILE 根据世界卫生组织的标准招募了未经治疗的 AML 患者。患者必须具有集中确认的IDH1突变状态，ECOG 体能状态为 0 至 2，并且不能接受诱导化疗。

　　在这里，共有 146 名参与者以 1:1 的比例随机接受 ivosidenib(每日一次 500 mg)或安慰剂和阿扎胞苷(剂量为 75 mg/m2)，为期 7 天，周期为 28 天。患者按地区分层，以及他们是否患有新发和继发性 AML。

　　试验的主要终点是EFS，次要终点包括完全缓解(CR)率、总生存期(OS)、CR加CR加部分血液恢复(CRh)率和客观缓解率(ORR)。

　　研究组和对照组患者的中位年龄分别为 76.0 岁(四分位距 [IQR]，70.5-79.5)和 75.5 岁(IQR，70.0-80.0)。此外，在 ivosidenib 组中，75% 的患者患有新发疾病，25.0% 的患者患有继发性 AML。值得注意的是，调查组中 22.2% 的人遗传风险较低，而对照组为 27.0%。

　　试验数据在 2021 年 ASH 年会上公布。在介绍时，研究组中共有 27 名患者(n = 72)仍在接受治疗，而对照组有 12 名患者(n = 74)。

　　双药产生的 ORR 为 62.5%(95% CI，50.3%-73.6%)，而单独使用阿扎胞苷的 ORR 为 18.9%(95% CI，10.7%-29.7%)(P< .0001)。ivosidenib/阿扎胞苷组和阿扎胞苷单药组达到 CR 的中位时间分别为 4.3 个月和 3.8 个月。在研究组中，CR + CRh 率为 52.8%(95% CI，40.7%-64.7%)，而对照组为 17.6%(95% CI，9.7%-28.2%)(P< .0001)。ivosidenib/阿扎胞苷组和阿扎胞苷单药组的 24 周 CR 率分别为 37.5% 和 10.8%。

　　关于安全性，接受 ivosidenib/阿扎胞苷的患者中有 93.0% 经历了 3 级或更高的毒性，而单独接受阿扎胞苷的患者中有 94.5% 经历了 3 级或更高的毒性。研究组和对照组报告的最常见的 3 级或更高级别的不良反应 (AE) 分别是发热性中性粒细胞减少症 (28.2% vs 34.2%)、贫血 (25.4% vs 26.0%)、血小板减少症 (23.9% vs 20.5%)和肺炎(22.5% 对 28.8%)。

　　艾伏尼布（Ivosidenib）在IDH1 突变的胆管癌中

　　ClarIDHy 共招募了 187名IDH1 突变的胆管癌患者，这些患者年龄至少为 18 岁，之前接受过 1 或 2 种治疗，其中必须包括含有吉西他滨或 5 种氟尿嘧啶的治疗方案。为符合入组条件，患者的 ECOG 体能状态需要为 0 或 1，符合 RECIST v1.1 标准的可测量疾病，以及足够的血液、肝和肾功能。

　　患者按 2:1 随机分配接受每日 500 mg 剂量的 ivosidenib 或安慰剂。接受安慰剂的患者在经历放射学疾病进展后被允许交叉使用 IDH1 抑制剂。

　　试验的主要终点是盲法独立放射学中心审查的 PFS，次要终点包括 OS、ORR、本地审查的 PFS、安全性和耐受性、药代动力学、药效学和健康相关的生活质量。

　　试验最终 OS 分析的数据截止日期为 2020 年 5 月 31 日。4 187 名患者的中位年龄为 62 岁(范围为 33-83 岁)。在这些患者中，0.5% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，12% 为亚洲人，1% 为黑人或非裔美国人，0.5% 为夏威夷原住民其他太平洋岛民患者，57% 为白人，0.5% 为其他种族。

　　在接受 IDH1 抑制剂治疗的 126 名患者中，中位年龄为 61 岁(范围为 33-80 岁)，65% 的患者为女性。在接受安慰剂的 61 名患者中，中位年龄为 63 岁(范围为 40-83 岁)，其中 61% 为女性。在所有 187 名患者中，93% 患有转移性疾病，47% 接受过 2 线治疗，70% 患有IDH1R132C。

　　在数据截止时，安慰剂组 70% 的患者交叉接受 ivosidenib。

　　数据显示，ivosidenib 的中位 OS 为 10.3 个月(95% CI，7.8-12.4)，而安慰剂组为 7.5 个月(95% CI，4.8-11.1)(HR，0.79;95% CI，0.56-1.12;单侧P= .09)。对照组的保留等级结构失效时间调整后的中位 OS 为 5.1 个月(95% CI，3.8-7.6)(HR，0.49;95% CI，0.34-0.70;单侧P< .001)。ivosidenib 和安慰剂组的 12 个月 OS 率分别为 43%(95% CI，34%-51%)和 36%(95% CI，24%-48%)。

　　研究组和对照组报告的最常见的 3 级或更高级别的治疗中出现的 AE (TEAE) 分别是腹水(9% 对 7%)，其次是贫血(7% 对 0%)，血胆红素水平升高( 6% 对 2%)和低钠血症(6% 对 10%)。

　　研究组 5% 的患者经历了导致死亡的 TEAE，尽管这些影响均未确定与治疗相关。接受 IDH1 抑制剂的患者中有 34% 经历了严重的 TEAE;这些影响中的 2% 被认为与治疗有关。接受安慰剂的患者中有 24% 经历了严重的 TEAE，尽管没有一个与治疗有关。

　　FDA 更新

　　2019 年 5 月，FDA 批准 ivosidenib用于IDH1 突变的急性髓性白血病 (AML) 患者，特别是用于新诊断疾病且年龄至少为 75 岁且有排除使用强化诱导化疗的合并症的患者对于那些患有复发/难治性 AML 的人。监管决定基于 1 期试验的数据，其中 ivosidenib 获得 28.6% 的 CR 和 CR 加 CR，部分血液学恢复率为 42.9%。

　　2021 年 8 月，FDA 批准 ivosidenib 用于经 FDA 批准的测试检测到的具有IDH1突变的先前治疗的、局部晚期或转移性胆管癌的成年患者。6该决定基于 ClariDHY 的调查结果。

　　最近，在 2022 年 3 月，监管机构对一项补充新药申请进行了优先审查，该申请寻求批准 IDH1 抑制剂与阿扎胞苷联合用于治疗先前未治疗的IDH1 突变AML 患者。7该应用程序由来自 AGILE 的数据支持。

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