卡博替尼加 Atezolizumab 对 HCC 无生存益处

　　根据Exelixis, Inc.的数据，与索拉非尼 (Nexavar) 相比，卡博替尼 (Cabometyx) 与 atezolizumab (Tecentriq) 联合治疗既往未经治疗的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的总生存期 (OS) 既没有改善也没有损害。

　　这些结果来自 COSMIC-312 3 期试验 (NCT03755791) 中 OS 的第二个主要终点的最终分析。2基于这一结果和该患者群体快速发展的治疗前景， Exelixis 不打算向 FDA 提交补充新药申请。

　　“ Exelixis 对肝癌患者有着长期的承诺，例如 2019 年批准 Cabometyx 用于先前治疗过的晚期肝癌，我们将坚定不移地为这种和其他难以治疗的癌症提供进一步治疗，”Vicki 说L. Goodman 医学博士、产品开发和医疗事务执行副总裁兼 Exelixis 首席医疗官在新闻稿中。“我们感谢参与 COSMIC-312 试验并为这项研究做出巨大贡献的研究人员和患者。”

　　COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机、对照的3期试验，目的是确定卡博替尼联合阿特珠单抗治疗未经治疗的晚期HCC患者的疗效和安全性，以及卡博替尼与索拉非尼相比的单药活性.2

　　该研究在全球 281 项研究中招募了 837 名患者，这些患者的组织学或细胞学诊断为 HCC，或通过 CT 扫描或 MRI 临床诊断为肝硬化患者的 HCC。该研究的资格对不适合接受包括移植或手术在内的治愈性治疗方法的疾病、巴塞罗那诊所肝癌 B 或 C 期疾病、Child-Pugh 评分为 A 和 ECOG 表现状态为 0 的患者开放或 1。

　　患者以 2:1:1 的比例随机分配接受 40 mg 每日口服卡博替尼联合 atezolizumab 1200 mg 每 3 周一次静脉注射，对比索拉非尼 400 mg 口服每日两次或卡博替尼 50 mg 口服每日一次对比索拉非尼 400 mg 口服每日两次。

　　根据 2021 年欧洲医学肿瘤学会亚洲虚拟肿瘤学周期间提供的主要终点无进展生存期 (PFS) 分析数据，中位随访时间为 15.8 个月，中位 PFS 为 6.8 个月，在 PFS 意向治疗 (ITT) 人群中证实了联合用药 (n=250) 与索拉非尼 (n=122) 的 4.2 个月。3这最终达到了研究的共同主要终点(HR，0.63;99% CI，0.44-0.91;P=.0012)。

　　此外，在 PFS ITT 人群中，与索拉非尼相比，卡博替尼和阿特珠单抗的组合显着降低了 37% 的疾病进展或死亡风险(风险比 [HR]：0.63;99% 置信区间 [CI]：0.44-0.91;P=.0012;预先指定的临界 p 值为 0.01)。

　　在中位随访 13.6 个月时，在 ITT 人群中，卡博替尼联合阿特珠单抗 (n=432) 的中位 OS 为 15.4 个月，而索拉非尼 (n=217) 的中位 OS 为 15.5 个月。这反映了该组合在数值上但没有统计学意义的改善(HR，0.90;96% CI，0.69-1.18;P= .438)。

　　在按疾病病因进行的亚组分析中，乙型肝炎患者(n = 109)的中位 PFS 为 6.7 个月，而索拉非尼为 2.7 个月(HR，0.46;95% CI，0.29-0.73)，中位 OS乙型肝炎患者(n = 191)分别为 18.2 个月和 14.9 个月(HR，0.53;95% CI，0.33-0.87)。

　　对于丙型肝炎患者(n = 105)，联合用药的中位 PFS 为 7.9 个月，而索拉非尼为 5.6 个月(HR，0.64;95% CI，0.38-1.09)。这些患者(n=203)的中位 OS 为 13.6 个月，而 14.0 个月(HR，1.10;95% CI，0.72-1.68)。

　　非病毒患者(n=158)的中位 PFS 为 5.8 个月，索拉非尼为 7.0 个月(HR，0.92;95% CI，0.60-1.41)。非病毒患者(n=255)的中位 OS 为 15.2 个月，此时尚未达到(HR，1.18;95% CI，0.78-1.79)。

　　在通过盲法独立中央审查 (BICR) 评估时，在 ITT 人群中，单独使用卡博替尼的中位 PFS 为 5.8 个月(n = 188)，而索拉非尼的中位 PFS 为 4.3 个月(n = 217)。这表明疾病进展或死亡的风险降低了 29%(HR，0.71;99% CI，0.51-1.01;P= .0107)。

　　在 ITT 人群中，由 BICR 确定的客观缓解率为 11%，联合治疗为 11%，索拉非尼为 3.7%，卡博替尼单独治疗为 6.4%。疾病控制率分别为78%、65%和84%。

　　在安全性方面，每组均出现 3 级或更高级别的不良反应 (AE)，包括掌跖红肿(7.9%、8.2% 和 8.5%)、高血压(7.0%、6.3% 和 11.0%)、天冬氨酸氨基转移酶增加(6.5%、2.4% 和 5.3%)和丙氨酸氨基转移酶增加(6.3%、1.9% 和 5.9%)。

　　3/4 级治疗相关 AE (TRAE) 发生在 51% 的联合组患者、30% 的索拉非尼组患者和 52% 的单药卡博替尼组患者中。5 级 TRAE 分别发生在 1.9%、0.5% 和 0.5% 的患者中。

　　联合治疗组 6.1% 的患者、索拉非尼治疗组 7.7% 的患者、卡博替尼单药治疗组 8.5% 的患者以及卡博替尼和/或阿特珠单抗组 14.0% 的患者因 TRAE 停止治疗。

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