玻玛西林（Abemaciclib）/来曲唑组合在复发性 ER+ 子宫内膜癌中显示出前景

　　根据 2 期试验 (NCT03675893) 的数据，玻玛西林 (Verzenio) 和来曲唑的组合在具有子宫内膜样组织学的雌激素受体 (ER) 阳性、复发性或转移性子宫内膜癌患者中产生了令人鼓舞的反应和可接受的毒性特征。 2022 年 SGO 女性癌症年会。1

　　在 12.5 个月的中位随访中，双联疗法的客观缓解率 (ORR) 为 30.0%(95% CI，14.7%-49.4%)，其中包括 30% 的部分缓解率;这些反应中有1个未经证实，所有这些反应都发生在子宫内膜样肿瘤患者身上。此外，联合用药的疾病稳定率为43.3%，23.3%的患者出现疾病进展。

　　值得注意的是，75% 的患者肿瘤缩小或趋于稳定，约 30% 的患者肿瘤缩小超过 30%。2此外，双联疗法的中位无进展生存期 (PFS) 为 9.1 个月(95% CI，3.5-16.5)，6 个月 PFS 率为 55.6%(95% CI，35.1%-72.0%)。

　　“来曲唑/abemaciclib 在复发性 ER 阳性子宫内膜样子宫内膜癌患者中表现出有希望的活性，并符合预定标准，值得在该患者群体中进一步评估，”主要研究作者 Panagiotis (Panos) A. Konstantinopoulos 医学博士，以及 Dana-Farber 癌症研究所的妇科肿瘤转化研究主任和医师，在有关数据的介绍中表示。

　　众所周知，大约 70% 的子宫内膜样子宫内膜癌具有 ER 阳性，同时激活 PI3K 和 RTK/RAS/b-连环蛋白通路会导致内分泌治疗耐药，据哈佛医学院医学副教授 Konstantinopoulos 介绍。学校。此外，已发现这些途径在 CCND1 的上调中收敛，CCND1 激活 CDK4/6 并导致细胞周期进展。

　　CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 可以靶向这些途径汇聚的点，并被假设具有克服内分泌治疗耐药性的潜力。为了进一步探索这一点，研究人员启动了一项 2 期试验，旨在检查 abemaciclib 和来曲唑在 30 名复发性 ER 阳性子宫内膜癌患者中的组合。

　　为了符合入组条件，患者需要根据 RECIST v1.1 标准患有可测量的疾病，并且 ECOG 体能状态为 0 或 1。尽管对可能接受的先前治疗的数量和任何先前的治疗没有限制允许使用激素治疗，但不允许患者之前接受过 CDK4/6 抑制剂。

　　研究参与者每天服用 2.5 mg 的来曲唑和每天两次 150 mg 的 abemaciclib。给予治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

　　该研究的共同主要终点是治疗开始后 6 个月或更长时间的 PFS 和 ORR。关键的次要终点包括 PFS 和总生存期 (OS)，以及毒性。反应和耐药的生物标志物是重要的探索性终点。

　　纳入的 30 例患者中位年龄为 66.2 岁(范围 53.8-79.6)，93.3% 的患者有子宫内膜样组织学;1名患者各有浆液性和癌肉瘤组织学。此外，36.7%的患者为Ⅰ级，23​​.3%为Ⅱ级，40%为Ⅲ级或未分化疾病，其中浆液性病变1例，癌肉瘤1例。一半的患者之前接受过激素治疗，之前接受过的全身治疗线的中位数为 3(范围，1-8)。

　　在数据截止时，即 2021 年 12 月 3 日，共有 9 名患者仍在接受方案治疗。

　　额外的数据表明，无论孕酮受体 (PR) 状态、疾病等级和之前是否接受过激素治疗，都可以观察到双联体的反应。

　　在 PR 阴性的患者(n = 6)中，联合使用的 ORR 为 33%;在 PR 阳性者中，这一比率为 29%(n = 21)。此外，双联疗法在 I 级疾病患者(n = 11)和 II 级疾病患者(n = 7)中的 ORR 分别为 46% 和 29%。所有 III 级/未分化疾病患者的 ORR 为 17%，包括具有严重和癌肉瘤组织学的患者 (n = 12)，而 III 级/未分化子宫内膜样疾病患者 (n = 10) 的 ORR 为 20%。此外，接受过激素治疗的患者 (n = 15) 的 ORR 为 27%，而未接受过激素治疗的患者 (n = 15) 的 ORR 为 33%。

　　研究人员还对已确立的子宫内膜癌分子亚型的反应进行了探索性分析。在分析中包括的 22 名患者中，未发现POLE突变的肿瘤。

　　3例患者出现错配修复缺陷病，其中2例患者对双药治疗达到客观反应;第三名患者无疾病进展超过 6 个月。

　　在总共 11 名患者中发现了TP53突变;其中 3 名患者患有 I 级或 II 级疾病，8 名患者患有 3 级或未分化疾病。该亚组中有 9% 的人对双联体有客观反应，而 55% 的人发现患有TP53野生型疾病(Fischer 精确检验;P= .064)。

　　值得注意的是，3名TP53 突变的 I 级或 II 级肿瘤患者均未对联合治疗产生反应。根据 Konstantinopoulos 的说法，唯一对治疗有反应的TP53 突变疾病患者患有带有CDKN2A突变的 III 级肿瘤，这与对 CDK4/6 抑制的反应有关。

　　在毒性方面，abemaciclib 加来曲唑最常见的 3 级不良反应包括中性粒细胞减少(13.3%)、贫血(13.3%)、腹泻(6.7%)、血小板减少(6.7%)、丙氨酸氨基转移酶升高(6.7%)、疲劳( 3.3%)、恶心(3.3%)、天冬氨酸转氨酶升高(3.3%)、白细胞降低(3.3%)、尿路感染(3.3%)。

　　只有 3 名患者出现 4 级毒性;2 名患者出现 4 级中性粒细胞减少症，1 名患者出现 4 级贫血。

　　“来曲唑/abemaciclib 表现出可接受的安全性，没有意外毒性，”Konstantinopoulos 总结道。“探索性分析表明，TP53突变可能与对来曲唑/abemaciclib 的较差反应有关，这可能反映了非激素驱动的 III 级肿瘤的富集或 TP53 突变肿瘤中存在替代的非 CDK4/6 依赖性旁路机制。”

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