生物标志物在 HER2 阴性乳腺癌治疗选择中的关键作用

　　美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了阿培利司（alpelisib）。3第二次指南更新侧重于 HER2 阴性乳腺癌的治疗，主要强调三阴性乳腺癌。4然而，值得注意的是，该指南还包括对内分泌预处理的 HER2 阴性转移性乳腺癌的建议，其中治疗重点转移到化疗和其他新型靶向药物。

　　HR 阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌

　　新建议

　　与临床实践中常见的一样，本指南更新优先考虑使用非甾体芳香化酶抑制剂 (NSAI) 和 CDK4/6 抑制剂治疗转移性乳腺癌患者，包括绝经后女性、绝经前女性和男性，后两组需要GnRH激动剂抑制有效治疗。3尽管学术界仍然对寻找 CDK4/6 抑制剂治疗的最佳内分泌伙伴感兴趣，但该指南采取了一种实用的方法：专家小组建议 NSAI 是内分泌治疗的内分泌支柱——未接受过NSAI 在过去一年内，反映了对耐受性和治疗便利性的担忧。该建议特别基于非生物标志物;尽管如此，口服选择性雌激素受体降解剂可用性的发展可能导致将ESR1突变考虑到临床决策中。目前，获取早期生物标志物数据有助于临床医生规划后续治疗方案。早期检测感兴趣的主要生物标志物包括BRCA突变和PIK3CA突变，因为有几种 FDA 批准的针对这些疾病状态的疗法是可用的。

　　PIK3CA 检测和 PIK3CA 抑制剂的使用

　　关于促进 阿培利司（alpelisib ）和氟维司群联合使用的 PIK3CA 检测，该指南强调了识别PIK3CA突变动力学以及血浆检测和肿瘤组织检测之间不完全一致的重要性(SOLAR-1 中只有 56%)。16,17血浆循环肿瘤 DNA 检测通常更可行，因此是检测中合适的第一步;然而，如果这些检测结果为阴性，临床医生应考虑评估最近的转移性肿瘤组织样本。

　　HR 阴性、HER2 阴性晚期乳腺癌

　　使用免疫检查点抑制剂

　　对于 HR 阴性/HER2 阴性晚期乳腺癌，此更新建议对患者使用化疗和免疫检查点抑制(派姆单抗或阿特珠单抗，因为该指南是在制造商撤回该领域的阿特珠单抗适应症之前发布的)患有 PD-L1 阳性疾病。4,9,18临床医生必须熟悉在一线转移性三阴性乳腺癌中使用免疫治疗的适当抗体检测策略和临界值。从 KEYNOTE-355 中回顾的最重要标准是，至少 10 分的综合阳性评分允许帕博利珠单抗加化疗治疗的资格。9鉴于 atezolizumab 的适应症已撤消，我们不再建议对肿瘤免疫细胞 PD-L1 阳性进行 SP142 检测。

　　与在该领域使用免疫疗法相关的是 FDA 批准 pembrolizumab 用于肿瘤突变负荷升高(≥ 10 Mb/mut)、微卫星不稳定性高疾病或错配修复缺陷实体瘤的肿瘤。尽管本指南中未提及，但提供者在重新评估标准治疗进展后的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的治疗计划时，应了解这些生物标志物驱动的免疫治疗选择。

　　PARP抑制剂的使用

　　两份指南都强调对BRCA突变阳性疾病患者使用 PARP 抑制，无论是 HR 阴性还是 HR 阳性/HER2 阴性。他拉唑帕尼和奥拉帕尼都是 FDA 批准的治疗选择。10,11此外，来自 TBCRC 048 的数据表明，PARP 抑制剂在体细胞BRCA突变和生殖系PALB2突变的转移性乳腺癌中显示出临床益处，值得在临床实践中考虑。19在考虑对符合条件的 HR 阳性疾病患者进行 PARP 抑制剂的测序时，该指南更新承认无法获得指导决策的数据，但使用 CDK4/6 抑制剂的内分泌治疗是首选的一线治疗。

　　结论

　　尽管几十年来生物标志物指导的治疗一直是乳腺癌的标准治疗，但对于现代转移性疾病患者的最佳治疗选择需要超越雌激素受体、孕激素受体和 HER2 的评估。了解所有转移性乳腺癌患者的BRCA突变状态现在对于治疗目的很重要。相关地，患有 HR 阳性疾病的患者应该有PIK3CA的文件状态，HR 阴性疾病患者应该知道 PD-L1 状态。肿瘤突变负担的评估也可能对转移性乳腺癌人群的一小部分产生影响。考虑到这些更新，治疗的整体选择仍然需要平衡许多其他因素，包括疾病负担、对先前治疗的反应、患者健康/合并症，以及治疗计划、副作用概况和财务影响等实际因素。

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