瑞博西尼(ribociclib ) 联合多西他赛 加泼尼松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的一项 (Ph) 1b/2 期研究。

　　多西他赛在 mCRPC 中的生存获益不大。CDK4/6 抑制剂如瑞博西尼已在临床前癌症模型中显示出与紫杉烷的协同活性。我们试图确定瑞博西尼+多西他赛+泼尼松在 mCRPC 患者(pts)中的安全性和有效性。

　　这是一项 Ph 1b/2 多中心、开放标签单臂试验，对 mCRPC 患者使用≥ 1 种既往雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 进行进展 (PD) 且之前未接受过 mCRPC 治疗 (NCT02494921)。Pts 用递增剂量的瑞博西尼与多西他赛+泼尼松组合治疗 6-9 个周期，然后单药维持瑞博西尼直到放射学或临床 PD。Ph 2 主要终点是 PCWG2 标准的 6 个月(mo)放射学无进展生存(rPFS)率，目标率为 55%，无效假设为 35%。Ph 2 pts 接受了基线循环肿瘤细胞 (CTC) 计数和基因组测序 (Epic Sc​​iences)。Cox 比例风险模型和对数秩检验分别用于测试 rPFS 与 CTC 负荷和拷贝数 (CN) 变体之间的关联。

　　2015 年 11 月至 2019 年 6 月期间招募了 43 名患者。中位年龄为 68 岁(范围 55-84)。20.9% 的患者有内脏转移。33 人(77%)在使用阿比特龙之前有 PD，27 人(63%)使用恩杂鲁胺，17 人(40%)同时使用这两种药物。在Ph 1b，19 pts被录取。在第一个队列中(每天75 mg/m2[d] 1，每 21 天周期的 R 200 mg/d d2-14)，2 名患者经历了 DLT(发热性中性粒细胞减少症 [FN] 和 4 级中性粒细胞减少症)。在第 1 天 D 60 毫克/米2和循环的第 1-4 天和第 8-15 天每天 R的替代给药方案，在第 5-7 天每天 G-CSF 支持下，未达到 MTD 和 D 60 毫克/米2+ R 400 mg/d 被选为推荐的 Ph 2 剂量 (RP2D)。

　　总共有 30 名患者接受了 RP2D 治疗;D 周期的中位数为 8.5，60% 继续接受维持瑞博西尼。Ph 2 主要终点的 6 个月 rPFS 率为 65%(95% CI 50-85%)。中位 rPFS 为 8.0 mos (95% CI 4.1-10.0)。PSA 反应率 (RR) 定义为降低 ≥ 50% 为 27.6% (95% CI 12.7-47.2%)，客观 RR 为 30.8% (95% CI 9.1-61.4%)。在 RP2D 治疗的患者中，最常见的≥3 级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症 (n=11, 36.7%)、淋巴细胞减少症 (n=3, 10%);没有观察到 FN 病例。基线 CTC 负担与放射学 PD 或死亡风险增加相关(HR 1.038，95% CI 1.001-1.074，p = 0.038)。

　　瑞博西尼+多西他赛的组合具有良好的耐受性，并在 ARSi 进展的 mCRPC 患者中显示出有希望的活性。Ph 2 研究达到了其主要终点，令人鼓舞的 6 个月 rPFS 率为 65%。CTC 测序缺乏 MYC 或 CDK6 扩增与较长的 rPFS 相关。

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