PD-1单抗的疗效如何？

       抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相结合，从而解除T细胞活性受抑制的状态，促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab(MK-3475)。

       Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体。Ⅰ期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者129例，54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗，患者随机接受Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，三个剂量等级中的一个，每2周1次。122例NSCLC患者可评价疗效，缓解率(overall response rate, ORR)为17.1%，1年、2年和3年生存率分别为42%、24%、18%，总生存期(overall survival, OS)9.9个月。进一步分析显示，在所有患者中，3 mg/kg剂量组ORR最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3 mg/kg被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的ORR分别为33%和12%，而两组OS无明显差异。

       在该研究中，42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞PD-L1的表达，PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性者(36% vs 0%, P=0.006)，初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达可能与ORR存在相关性。接下来的全球多中心、单臂Ⅱ期临床研究(CheckMate 063)评价了nivolumab治疗晚期、经治的肺鳞癌患者，共纳入117例至少接受过二线化疗后进展的晚期患者，患者ORR为14.5%，中位至起效时间为3.3个月，中位疗效维持时间为6.0个月。

       在2015年美国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。针对鳞癌的Ⅲ期随机对照研究(Checkmate-017研究)共入组272例患者，在二、三线治疗中比较nivolumab与多西他赛，nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.59，P<0.001)，无进展生存时间(progression-free survival, PFS)(3.5个月 vs 2.8个月，HR=0.62，P<0.001)和ORR(20% vs 9%，P=0.008, 3)均有明显提高，但PD-L1的表达与疗效及预后均无明显相关性。Checkmate-057研究则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进行，同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛;与Checkmate-017研究大相径庭的是，在该研究中，PD-L1的表达能明显预测nivolumab的疗效，即使PD-L1的阳性表达在最低水平时(≥1%)。

       日本学者报道了nivolumab治疗亚裔患者的Ⅱ期研究数据，111例晚期复发NSCLC患者中，鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%，其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有nivolumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅰ期研究，入组52例鳞型及非鳞型NSCLC，ORR 21%，中位OS 98.3周，PD-L1表达阳性患者的ORR高于阴性者(31% vs 10%)，但两组OS未见差异。在小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的Ⅰ期/Ⅱ期研究中(CheckMate 032)，nivolumab联合或不联合ipilimumab(一种抗CTLA-4抗体)治疗复发SCLC 86例，联合组与单药组的ORR分别为18.0%和17.4%，PD-L1的表达与疗效无关。至此，nivolumab在经治晚期NSCLC(包括鳞癌及非鳞癌)中的疗效均得到充分肯定;在晚期NSCLC的一线治疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA已于2015年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续，如用于一线治疗，与化疗比较能否胜出?Nivolumab能否与其他治疗手段及治疗药物联合应用?PD-L1的表达能否预测疗效?如何联合两种免疫检验点抑制剂等等。

       Pembrolizumab(MK-3475)，是另一种人源化IgG4-κ型单克隆抗体，高选择性阻断PD-1，其作用机理类似Nivolumab。Ⅰ期研究(KEYNOTE-001)入选了495例局部晚期/晚期的NSCLC患者，初治101例患者，经治患者394例;Pembrolizumab的治疗方案为2 mg/kg或10 mg/kg，每3周，或10 mg/kg，每2周，分为研究组182例，验证组313例，用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达;结果显示ORR 19.4%，初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%，mPFS 3.7个月，mOS 12.0个月。PD-L1表达阳性患者的ORR 45.2%，mPFS 6.3个月，中位生存时间未达到，均明显好于PD-L1表达阴性患者;结论认为pembrolizumab在晚期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性，PD-L1(+)能预测疗效。在2015年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab的一系列探索性研究。

       Pembrolizumab联合含铂两药方案一线治疗Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC(KEYNOTE-021 CohortA和C组)，总共入组44例患者，Pembrolizumab分别联合泰素+卡铂及培美曲塞+卡铂，ORR分别为30%和58%。在KEYNOTE-021 CohortD组研究，初步评估了两种免疫靶向药物的联合，Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚期复发NSCLC，11例可评价疗效的患者中，1例完全缓解(complete response, CR)(9%)，5例(45%)PR，所有患者疾病稳定≥6周，初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性，毒性可耐受[。一项小样本研究针对无症状、未经治疗NSCLC脑转移患者，用Pembrolizumab治疗10例患者，颅脑病灶的ORR达44%。Ott等报道了KEYNOTE-028研究的初步结果，入选化疗失败的PD-L1(+)的广泛期SCLC患者，目前有20例患者接受治疗，ORR 35%，有效者疗效持续时间已超过16周。这些小样本研究为Pembrolizumab治疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型临床研究有：Ⅱ期/Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-010)随机比较Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期NSCLC;Ⅲ期随机对照研究(KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)比较Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PD-L1阳性的转移性/晚期NSCLC患者。
 

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