晚期肾细胞癌一线治疗的最新进展

　　在过去的 30 年中，晚期肾细胞癌 (aRCC) 的治疗发生了巨大变化。1在1992年，美国食品药品管理局批准ARCC第一免疫疗法，白细胞介素22十多年来后，FDA批准的第一个靶向剂，索拉非尼(多吉美;拜耳)。3自 2000 年代中期以来，随着其他免疫疗法和靶向疗法的批准，aRCC 的治疗手段不断扩大。

　　目前的指南建议包括靶向治疗与免疫治疗的各种组合。4截至 2021 年，已发布了两项 3 期试验的结果——CLEAR (NCT02811861) 和 CheckMate 9ER (NCT03141177);这些试验评估了 2 种不同的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与免疫疗法的组合。5,6为了更好地了解这 2 项试验如何影响 aRCC 患者一线治疗的临床决策，在其他指南推荐的治疗方法的背景下对这些试验进行了评估。这些研究性联合免疫和靶向治疗似乎有望为 aRCC 不断发展的治疗前景做出贡献。

　　免疫检查点阻断和抗血管生成的协同作用

　　该组合背后的理论部分源于主要的促血管生成因子 VEGF，该因子与肾细胞癌肿瘤的生长和免疫抑制有关。7VEGF 刺激血管生长，导致肿瘤血管生成，并通过促进调节性 T 细胞和抑制效应 T 细胞引起免疫抑制。VEGF 靶向 TKI 可以控制脉管系统生长并使免疫功能正常化，从而使免疫细胞更好地渗透肿瘤，尤其是在存在免疫治疗的情况下。由于这种控制，TKI 和免疫疗法的组合可以具有协同抗肿瘤作用。

　　乐伐替尼加派姆单抗

　　3 期 CLEAR 试验将患者随机分配接受 lenvatinib(Lenvima;Eisai Co, Ltd)每天 20 mg 加派姆单抗(Keytruda;默克)每 21 天 200 mg(n = 355)或舒尼替尼(Sutent;辉瑞公司)每天 50 mg (每个周期 4 周，每个周期休息 2 周)(n = 357)。

　　该研究表明，乐伐替尼加派姆单抗与舒尼替尼相比，无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR) 有所改善。乐伐替尼加派姆单抗的中位 PFS 比舒尼替尼更长(23.9 个月 vs 9.2 个月;P < .001)。6两组均未达到中位 OS，但乐伐替尼加派姆单抗更受欢迎(P = .005)。乐伐替尼加派姆单抗组的 ORR 也显着高于舒尼替尼组(71% 对 36.1%;HR，1.97;95% CI;1.69-2.29)。6除有利风险亚组外，乐伐替尼加派姆单抗在所有亚组中的 PFS 和 OS 亚组分析趋势更好。

　　CLEAR 试验还与舒尼替尼相比，在第三组中评估了乐伐替尼加依维莫司(Afinitor;诺华)。在 PFS 和 ORR 方面，乐伐替尼加依维莫司在统计学上优于舒尼替尼，但在 OS 方面没有差异。6与乐伐替尼加派姆单抗相比，乐伐替尼加依维莫司在所有类别中的疗效结果在数值上均较低。尽管应谨慎比较不同研究之间的结果，但与任何其他试验相比，乐伐替尼加派姆单抗组的 PFS、ORR 和完全缓解记录最高。

　　与舒尼替尼相比，乐伐替尼加派姆单抗更常发生任何 3 级或更高级别的不良事件(分别为 82.4% 和 71.8%)。两组最常见的 3 级或更高级别不良事件中的两个包括腹泻和高血压。乐伐替尼-派姆单抗组中至少 1 种研究药物的停用率为 37.2%，而舒尼替尼组为 14.4%。乐伐替尼比舒尼替尼更频繁地减少剂量(68.8% 对 50.3%)。

　　乐伐替尼和派姆单抗的组合最近被添加到国家综合癌症网络指南中，作为首选的 1 类推荐，无论风险分类如何。

　　尼伏单抗加卡博替尼

　　根据 CheckMate 9ER 研究的结果，FDA 在 1 月份批准了纳武单抗(Opdivo;百时美施贵宝)加卡博替尼(Cabometyx;Exelixis，Inc)用于 aRCC 的一线治疗。12

　　CheckMate 9ER 将 651 名患者随机分为每天 40 毫克卡博替尼和每 14 天 240 毫克纳武单抗(n = 323)或每天 50 毫克舒尼替尼(每个周期 4 周，每个周期停药 2 周)(n = 328)。

　　该试验证明，与舒尼替尼相比，卡博替尼加纳武单抗在 PFS、OS 和 ORR 方面有益处。卡博替尼加纳武单抗的中位 PFS 是其两倍(16.6 个月 vs 8.3 个月;HR 0.51;95% CI：0.41-0.64;P < .001)，中位 OS 未达到但有利于卡博替尼加纳武单抗组(HR 0.60;95% CI：0.40-0.89;P = .001)。7经确认的 ORR 有利于卡博替尼加纳武单抗与舒尼替尼(55.7% 与 27.1%;P < .001)。在亚组分析中，所有亚组在使用卡博替尼加纳武单抗时都有更好的趋势。7

　　两个治疗组的 3 级或更高级别的不良事件相似，卡博替尼-纳武单抗组为 75.3%，舒尼替尼组为 70.6%。各组更常见的 3 级不良事件包括腹泻、掌跖红斑感觉异常和高血压。与舒尼替尼组相比，卡博替尼加纳武单抗组中至少 1 种药物的治疗中断更常见(分别为 19.7% 和 5.6%)。与舒尼替尼相比，卡博替尼更频繁地减少剂量(分别为 56.3% 和 51.6%)。

　　NCCN 指南已更新，将卡博替尼加纳武单抗作为所有风险类别的首选一线选择，并在中危或低危患者中列为 1 类推荐。

　　未来方向

　　在ARCC的一线治疗设置，与舒尼替尼相比各种疗法已显示改善的功效。然而，比较这些疗法相互数据缺乏。6-11没有直接的比较数据，治疗决策经常受到患者的具体因素或提供商偏好驱动。

　　值得注意的是，一线治疗选择也可能影响后续的线设置处理决定。在第一线设置(结合免疫)所用的的TKI和在随后的线的TKI之间存在显著重叠。5例如，lenvatinib加上依维莫司是在随后的行设置一个治疗选项。如果患者接收在FIRSTLINE设置pembrolizumab加lenvatinib，因为TKI阻力可能发展以下疾病进展lenvatinib加上依维莫司的组合可能不适合。

　　随着许多可用的治疗方案，试验评价排序治疗将有利于临床实践。需要新的试验，以引导其上的一线治疗方案是直接从比较研究的首选从业者。终点如PFS2(时间从随机化到第二疾病进展)可能有助于确定治疗的后续行的最佳序列。此外，在先前未经治疗的 RCC 的新试验中不鼓励在一线设置中使用舒尼替尼作为对照，因为这不再是治疗标准。

　　有几个正在进行的试验可能会改变治疗方案。在COSMIC-313试验(NCT03937219)和PDIGREE试验(NCT03793166)正在评估易普利姆玛的不同组合(Yervoy; Bristol Myers Squibb的)，nivolumab，和卡博替。14,15这两个试验的结果悬而未决。一种新颖的HIF2A抑制剂，MK-6482(Belzutifan; Merck)上，从FDA基于患者希佩尔-林道综合征相关的肾细胞癌的相位2试验接收的优先审查。16阿3期临床试验(NCT04195750)为目前正在进行患者ARCC以下对免疫疗法和一个TKI进展比较MK-6482 VS依维莫司。

　　结论

　　对于患有ARCC，联合治疗与免疫检查点抑制剂和TKI常常是优选的第一线的治疗模式。CLEAR 和 CheckMate 9ER 试验显示出有希望的结果，分别支持乐伐替尼加派姆单抗和纳武单抗加卡博替尼的使用。间的第一线的治疗方案，lenvatinib加pembrolizumab表现出最高的ORR和PFS;然而，试验之间的比较结果时，应谨慎使用。6-11 需要具有跨越多线治疗的终点的新试验来帮助对 aRCC 患者的治疗进行排序。

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