研究人员确定了 PARP 抑制剂如何对抗 BRCA1 和 BRCA2 肿瘤细胞

　　马萨诸塞州综合医院 (MGH) 的一组研究人员发现了一类重要的抗癌药物 PARP 抑制剂是如何起作用的，这一发现有助于改善乳腺癌和其他恶性肿瘤患者的治疗并延长其生存期。

　　PARP(聚[ADP-核糖]聚合酶)抑制剂，如奥拉帕利(Lynparza)、鲁卡帕尼(Rubraca)和尼拉帕利(Zejula)用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者，对肿瘤特别有效携带 BRCA1 和 BRCA2 肿瘤抑制基因突变。

　　PARP抑制剂，像许多其他类的抗癌症药物，已知的工作用的能力，干扰癌细胞经历损害它们的DNA后进行自我修复，但究竟如何PARP抑制剂选择性地杀死肿瘤细胞是知之甚少。

　　但作为 Zou Lee 博士。及其同事发现，PARP 抑制剂通过在肿瘤细胞 DNA 中产生间隙而起作用，这些间隙在多个细胞周期中仍然存在，细胞复制的过程：生长、分裂、重复。他们还发现，BRCA1/2 突变癌细胞无法对这些缺口做出反应，因此无法正确修复，导致肿瘤细胞死亡。

　　“这些发现为 PARP 抑制剂对癌细胞的选择性提供了一种机制解释，它们也为改进 PARP 抑制剂在临床中的使用提供了新的机会，”麻省大众癌症中心的科学联合主任邹说。癌症研究中心，哈佛医学院病理学教授。

　　“这项工作最终解释了为什么 PARP 抑制剂选择性地杀死 BRCA 突变细胞，”他补充道。

　　来自 MGH 病理学系的 Zou 及其同事 Antoine Simoneau 博士和 Rosalinda Xiong 的研究结果发表在《基因与发育》杂志上。

　　Zou 说，这一发现有可能帮助临床研究人员更好地识别对 PARP 抑制剂敏感的细胞，并确定癌细胞可能对 PARP 抑制剂产生抗性的潜在机制。

　　“我们实际上可以在 PARP 抑制剂治疗期间监测 BRCA 突变细胞，然后观察它们在治疗过程中是否发生变化，然后我们可以预测它们何时会对药物产生抗药性，”他解释说。

　　Zou 及其同事提议开发一项临床测试，以确定在 PARP 抑制剂治疗期间 BRCA 突变细胞是否在第二个细胞周期中生长减慢。

　　“我们认为这种放缓是对 PARP 抑制剂产生耐药性的原因。如果细胞没有减速，它们应该对药物敏感，但如果它们减速，它们可能会产生耐药性，”他说.

　　由于 BRCA 突变细胞减慢并因此对 PARP 抑制剂产生耐药性的能力取决于标记为 ATR 的主检查点蛋白(激酶)，因此应该有可能将 PARP 抑制剂与正在开发的另一类药物结合使用，这些药物旨在抑制 ATR，从而防止对 PARP 抑制剂的耐药性。

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