曲美替尼和低剂量达拉非尼用于晚期预处理BRAF V600 / NRAS Q61R/K/L野生型黑色素瘤 (TraMel-WT) 的2 期临床试验

　　背景：BRAFV600/NRASQ61R/K/L野生型 (wt) 黑色素瘤中的替代驱动突变可以激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路。MEK 抑制剂单一疗法对BRAFV600/NRASQ61R/K/Lwt 黑色素瘤具有活性，但与皮肤毒性有关。与 MEK 抑制剂曲美替尼 (T) 相关的皮肤毒性可以通过添加低剂量 (50 毫克 BID) 的 BRAF 抑制剂达拉非尼 (LD-D) 来有效减轻(Awada 等人，Ann Oncol 2020)。

　　方法：这项两阶段、单中心 2 期试验在患有晚期BRAFV600/NRASQ61R/K/Lwt 黑色素瘤的患者 (pts) 中研究了 T 2 mg QD，这些患者先前在接受检查点抑制剂治疗时出现进展。在剂量限制性 T 相关皮肤毒性的情况下，将 LD-D(50 毫克 BID)添加到 T(修订前)。该试验于 2019 年 6 月进行了修订，以预先使用 LD-D(修订后)管理 T。客观反应率(ORR，RECIST v1.1)作为主要终点。使用了 Simon 的两阶段优化设计(p00.10;p10.30;alpha 0.05;power 0.80)：如果前 10 分中的 OR > 1，则在第 2 阶段将包括另外 19 分。试验是如果观察到> 5 OR，则视为阳性。

　　结果：截至 2021 年 2 月 9 日，共纳入 16 名患者(修订前 3 名;修订后 13 名)(中位年龄 56.5;男性 56.3%;IIIB 期 6.3%，IV-M1a-c 68.8%，IV-M1d 25.0%; ECOG 体力状态 0-1 93.8%;正常乳酸脱氢酶 56.3%)。中位随访时间为 17.9 周(周;范围 1.9-90.1)。14 例可评估患者的 ORR 为 42.9%(5 例确诊和 1 例未证实部分缓解)，疾病控制率为 71.4%。在中位随访 8.0 周(范围 0.0-77.0)后，四个 OR 正在进行，分别在 16.6 和 24.0 周后，2 名有反应的患者在治疗中取得进展。在具有 MAPK 通路激活突变的患者中观察到 6 个 OR 中有 4 个(3 个 II 类BRAF和 1 个GNAQ突变)。8 名患者 (50.0%) 出现进展(中位无进展生存期为 16.4 周 [95% 置信区间 [CI] 6.9-25.9]);4 名患者 (25.0%) 已经死亡(中位总生存期 54.7 周 [95% CI 37.6-71.8])。在所有患者中均观察到不良事件 (AE)(等级 [G] 3-4 9 [56.3%])。由于剂量限制性 T 相关皮肤毒性，在 LD-D 上增加了两个修正前的 pts;在预先添加 LD-D 的修正后未观察到临床相关的 T 相关皮肤毒性。最常见的 AE 是肌酸激酶升高(G1-2 11 [68.8%];G3-4 1 [6.3%])，以及贫血和痤疮样皮疹(G1-2 7 [43.8%];G3-4 0)。11 名患者 (68.8%) 因 AE 暂时中断治疗，1 名患者 (6.3%) 因复发性肺炎而永久中断。

　　结论：在这项两阶段的 2 期试验中，发现 T 加 LD-D 在晚期预处理的BRAFV600/NRASQ61R/K/Lwt 黑色素瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的毒性，尤其是在存在可识别的体细胞 MAPK-通路激活突变。

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