一种新的 ROS1 G2032 K 错义突变介导了 ROS1 重排肺腺癌患者的劳拉替尼耐药，但对白蛋白结合型紫杉醇加派姆单抗有反应

　　简介：ROS1 重排的非小细胞肺癌 (NSCLC) 已显示出对劳拉替尼的有希望的反应;然而，在劳拉替尼失败后没有可用的靶向治疗，并且关于介导 ROS1 重排 NSCLC 患者中劳拉替尼耐药的获得性耐药机制的信息有限。我们报告了一名 ROS1 重排的 NSCLC 患者，该患者在获得 ROS1 G2032K 介导的劳拉替尼耐药后对免疫化疗有反应。

　　方法：对从患有晚期 CD74-ROS1 重排的 53 岁男性患者的锁骨上淋巴结 (SLN) 和血液样本进行二代测序 (NGS)。进行了患者来源的 SLN 肿瘤细胞的体外实验和计算机同源建模，以研究 G2032K 介导的抑制剂耐药性的机制。

　　结果：NGS 分析显示在劳拉替尼失败后检测到获得性 ROS1 G2032 K。同源性建模揭示了由破坏劳拉替尼结合的 ROS1 G2032 K 诱导的抑制剂结合位点的构象变化。使用具有并发 CD74-ROS1 重排和 ROS1 G2032 K 的患者来源细胞进行的体外实验表明，劳拉替尼的半数最大抑制浓度 IC50 为 730.2 nM，恩曲替尼为 812.1 nM，克唑替尼为 1546 nM，表明对这些抑制剂具有抗性。随着 TPS 的 PD-L1 表达为 30%，白蛋白结合型紫杉醇加派姆单抗作为五线治疗给药并实现了部分缓解，截至 2020 年 1 月 31 日，持续缓解持续了 7 个月。

　　结论：ROS1 G2032 K 是一种介导劳拉替尼耐药的新突变。由于劳拉替尼耐药后缺乏靶向治疗选择，检查点抑制剂联合化疗可作为ROS1重排NSCLC患者的治疗选择。

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