长期随访巩固了固定持续时间维奈托克 加利妥昔单抗在复发/难治性 CLL 中的作用

　　3 期 MURANO 试验 的最新疗效结果表明，固定持续时间维奈托克(Venclexta) 加利妥昔单抗 (Rituxan) 是复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的有效治疗方法，并且不会影响对后续治疗的反应治疗或总生存期 (OS)。

　　中位随访时间为 59.2 个月，研究人员报告称，进展或死亡的风险降低了约 80%(HR，0.19;95% CI，0.15-0.26;P< .0001)，风险降低了 60%与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比，维奈托克/利妥昔单抗的死亡率(HR，0.40;95% CI，0.26-0.62;P< .0001)。

　　具体而言，研究组的中位无进展生存期 (PFS) 为 53.6 个月(95% CI，48.4-57.0)，而对照组为 17.0 个月(95% CI，15.5-21.7)。维奈托克/rituximab 的 5 年 PFS 率为 37.8%(95% CI，28.8%-46.8%);对照组的比率无法估计。

　　接受维奈托克/利妥昔单抗与苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗的患者的 OS 获益得以维持，5 年 OS 估计值为 82.1%(95% CI，76.4%-87.8%)和 62.2%(95% CI，54.8%-69.6%)，分别。

　　“在 MURANO 的 5 年更新中，维奈托克/利妥昔单抗对生存结果的益处得以持续，”澳大利亚塔斯马尼亚州霍巴特皇家霍巴特医院癌症服务主任罗斯玛丽·哈鲁普 (Rosemary Harrup) 在所提供数据的海报中写道在 2021 年泛太平洋淋巴瘤会议上。“固定持续时间维奈托克/rituximab 是一种有效的方法 [for] 复发/难治性 CLL 患者，与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比，可提高 OS。”

　　维奈托克/利妥昔单抗治疗前，苯达莫司汀/rit

　　uximab 是治疗疾病进展 (PD) 的 CLL 患者的标准挽救疗法。调查人员试图为那些经历 PD 的人建立一个固定期限的替代方案。2BCL-2 抑制剂 维奈托克已证明对复发/难治性 CLL 患者(包括染色体 17p 缺失的患者)具有临床疗效。

　　根据 MURANO 研究的 4 年随访数据，美国国家综合癌症网络将该方案作为 1 类推荐添加到其针对复发/难治性 CLL 患者的指南中，作为二线或后续治疗线。

　　在全球性、开放标签、随机化 MURANO 试验中，研究人员在 389 名复发性/难治性 CLL 患者中比较了固定持续时间维奈托克/利妥昔单抗与标准苯达莫司汀/利妥昔单抗的疗效。随机分配到实验组的患者接受了为期 5 周的维奈托克递增计划，在第 1 个周期的第 1 天之前将剂量从每天 20 毫克增加到每天 400 毫克。然后在第 194 天对 194 名患者施用双药维奈托克/利妥昔单抗每天 400 mg 维奈托克加标准剂量的利妥昔单抗(第 1 个周期的第 1 天静脉注射 375 mg/m2 [IV]，前 6 个月第 2 至第 6 个周期的第 1 天静脉注射 500 mg/m2。组合结束后)疗法(EOCT)，维奈托克持续从第1天的最大的2年，周期11,4-

　　双药苯达莫司汀/利妥昔单抗以 70 mg/m2 苯达莫司汀和标准剂量利妥昔单抗给予 195 名患者，为期 6 个月。在疾病进展后，患者被允许交叉使用或重新使用维奈托克/rituximab。

　　试验的主要终点是 PFS 和 OS。次要终点是总体反应率(ORR)。符合条件的患者必须接受过 1 至 3 条先前的治疗，包括至少 1 个标准的含化疗方案。

　　研究人员探讨了不可检测的微小残留病 (uMRD) 是否可以作为长期改善结果的替代品。使用通过聚合酶链反应测定评估的每 10,000 个白细胞少于 1 个肿瘤细胞的阈值来确定清除率。

　　与 MRD 患者 (n = 35/118) 相比，在没有 PD 和 uMRD 的情况下达到治疗结束 (EOT) 的维奈托克-rituximab 治疗患者 (n = 83/118) 观察到 OS 结果改善的趋势。EOT 后两年和三年的生存率估计为 98.8% (95% CI, 96.4%-100%) vs 88.6% (95% CI, 78.0%-99.1%) 和 95.3% (95% CI, 90.0) %-100.0%)与 85.0%(95% CI，72.8%-97.2%)。uMRD 患者与 MRD 阳性患者的 EOT 后 OS 的 HR 为 3.16(95% CI，0.70-14.22;P= .1192)。

　　Harrup 及其同事指出，需要更长时间的随访才能将 uMRD 确立为预测标志物。

　　接受维奈托克/利妥昔单抗治疗的患者的长期研究者评估 PFS 也按 MRD 水平分层。具体而言，研究人员报告了 uMRD (n = 83)、低 MRD (n = 23) 和高 MRD (n = 12) 患者的 2 年和 3 年 PFS 率。与在两个时间点均具有高 MRD 的患者相比，低 MRD 患者在 EOT 设置中的表现更好(HR，0.31;95% CI，0.10-0.99;P= .0410)。

　　将 uMRD 患者与高 MRD 患者进行比较时，观察到的益处最大(HR，0.02;95% CI，<0.01-0.18;P< .0001)。uMRD、低 MRD 和高 MRD 患者的 2 年 PFS 率为 85.4%(95% CI，77.4%-93.4%)、52.2%(95% CI，31.8%-72.6%)和 8.3% 95 % CI, 0.0%-24.0%)，分别。三年 PFS 率分别为 61.3%(95% CI，47.3%-75.2%)、40.7%(95% CI，19.2%-62.6%)和不可估计。

　　与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比，接受维奈托克/利妥昔单抗治疗的 PD 患者接受后续抗 CLL 治疗的患者较少。在 MURANO 初始治疗后经历 PD 的患者中，77% (n = 67/87) 接受维奈托克/利妥昔单抗治疗的患者和 83.1% (n = 123/148) 接受苯达莫司汀/利妥昔单抗治疗的患者接受了随后的抗 CLL治疗。

　　PD 患者的后续抗 CLL 疗法包括维奈托克(维奈托克/利妥昔单抗和苯达莫司汀/利妥昔单抗后分别为 47.8% 和 12.2%)、布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂(26.9% 和 58.5%)、化学免疫疗法(分别为 47.8% 和 12.2%) %) 或用另一种新型药物治疗(3.0% 和 9.8%)。

　　Harrup 等人报告了随后的基于 BTK 抑制剂的治疗或基于维奈托克的方案的 ORR 在两个治疗组的 PD 患者中都很高。接受维奈托克/利妥昔单抗治疗并继续接受 BTK 抑制剂治疗的患者 (n = 14)，ORR 为 100%，包括 92.9% 的部分缓解 (PR) 和 7.1% 的完全缓解 (CR)，中位缓解持续时间为29.1 个月(范围，5.6-59.2)。对于苯达莫司汀/利妥昔单抗组(n = 56)的患者，ORR 为 83.9%，PR 率为 67.9%，CR 率为 16.1%，中位 DOR 为 26.6 个月(范围，0-50.4)。该组中总共有 5.4% 的患者经历了 PD。

　　对于那些接受基于维奈托克疗法的患者，32 名患者在维奈托克/rituximab 组(21 名在 MURANO 子研究的再治疗组内，11 名在子研究之外)进行了再治疗，18 名患者的反应可评估。这些患者的 ORR 为 72.2%(PR，66.7%;CR，5.6%)，其中 11.1% 的再治疗患者分别出现 PD 或无反应。对于苯达莫司汀/利妥昔单抗组的 10 名患者(n = 10)，ORR 为 80.0%(PR，50.0%;CR，30.0%)，其中 10% 的患者出现 PD。

　　与苯达莫司汀/利妥昔单抗相比，维奈托克/利妥昔单抗治疗后至下一次治疗的时间和至第二次 PFS (PFS2) 事件的时间更长。从进入研究到下次治疗的中位时间分别为 57.8 个月(95% CI，55.1-不可估计)和 23.9 个月(95% CI，20.7-29.5)(HR，0.26;95% CI，0.20-0.35;P< .0001)。与苯达莫司汀/利妥昔单抗组的 46.9 个月(95% CI，40.8%-48.4%)相比，维奈托克/利妥昔单抗组发生 PFS2 事件的中位时间无法估计(HR，0.19;95% CI，0.12-0.29;P< .001)。

　　在 EOT 后的 3 年内没有发现新的安全信号。

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