布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂相关毒性的管理

　　布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的抑制已经彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤患者的治疗前景。通过靶向近端 B 细胞受体 (BCR) 信号传导中的一种关键激酶 BTK，这类小分子抑制剂会削弱 BCR 信号传导和 NF-kB 的激活，并抑制细胞增殖和迁移。

　　依鲁替尼(Imbruvica;Pharmacyclics 和 Janssen)是 FDA 于 2013 年批准的首个有效且选择性的 BTK 抑制剂，作为治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的突破性疗法。它的批准为该患者群体引入了无化疗治疗的选择。此后，依鲁替尼在其他 B 细胞恶性肿瘤中获得批准，包括套细胞淋巴瘤 (MCL)、Waldenstr m 巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。

　　第二代BTK抑制剂acalabrutinib(Calquence;阿斯利康)的脱靶效应降低，分别于2017年和2019年获批用于治疗MCL和CLL/SLL。3Zanubrutinib(Brukinsa;百济神州)是另一种第二代 BTK 抑制剂，于 2019 年获批用于治疗复发/难治性 MCL。

　　所有 3 种批准的 BTK 抑制剂都通过与 C481 的不可逆共价结合起作用，C481 位于 BTK 的三磷酸腺苷结合口袋中。已知 C481 结合位点的突变会导致对不可逆 BTK 抑制的临床抵抗。目前在临床研究中的第三代 BTK 抑制剂表现出与 BTK 的可逆非共价结合。这些 BTK 抑制剂独立于与 C481 的共价结合起作用，并且可以实现对野生型和 C481S 突变型 BTK 的靶向抑制。因此，它们可以克服由这种突变介导的耐药性。

　　在使用 BTK 抑制剂进行治疗的整个过程中都会出现毒性和不良事件 (AE) 的管理。以下毒性和 AE 集中在 CLL/SLL 中的 2 种批准药物上。

　　心房颤动

　　房颤 (AF) 的发展是导致停用依鲁替尼的最常见原因。男性、65 岁及以上、心脏瓣膜病史和诊断时的高血压已被确定为新发 AF 的独立危险因素。AF 最初发生在约 6% 的依鲁替尼患者中，2 年内增加到 10% 至 15%。7,8 相比之下，acalabrutinib 患者发生 AF 的风险略低，范围为 3.6% 至 6%。9,10

　　对于长期 AF 控制不佳的患者，可能首选替代治疗，例如 BCL2 抑制剂。对于风险因素有限的患者(CHA2DS2-VASc 评分为 0-1)，一旦症状恢复到基线水平，可以在先前的剂量下重新开始使用 BTK 抑制剂。对于有 2 个或更多危险因素的患者，管理取决于临床医生。停用 BTK 抑制剂和抗凝与恢复先前剂量或减少剂量的治疗都在实践中进行过。

　　由于与 BTK 抑制剂缺乏药物相互作用，β-受体阻滞剂优于非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(例如维拉帕米和地尔硫卓)用于治疗 AF。对于 CHA2DS2-VASc 评分较高的患者，首选直接口服抗凝剂或依诺肝素抗凝。不鼓励将 BTK 抑制剂和维生素 K 拮抗剂联合使用，因为在临床研究中报告了致命的硬膜下血肿。

　　流血的

　　多达三分之二的依鲁替尼患者出现轻微出血，如轻度瘀斑和瘀斑。2% 至 9% 的依鲁替尼患者发生大出血的频率较低。7,8相比之下，acalabrutinib 单药治疗仅 2% 的患者出现大出血，37% 的患者出现轻微出血。9,10BTK 抑制剂常见的瘀伤不会增加大出血的风险，治疗可以安全地继续而不会中断。

　　由于围手术期出血风险增加，BTK 抑制剂应在小手术前和大手术前保持 3 天或 7 天。对于轻微出血，持有依鲁替尼可在 2 至 3 天内消除出血倾向。对于严重出血，无论血小板计数如何，都可以在适当的时候给予血小板输注。当患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，出血风险会增加。对于使用双重抗血小板药物或需要抗凝和抗血小板治疗的患者，Acalabrutinib 可能优于依鲁替尼。12

　　感染

　　超过 50% 的 BTK 抑制剂患者发生任何级别的感染，尤其是在初始治疗期间。肺炎是最常见的感染性并发症，发生率高达 12%。最近的综述还强调了机会性感染的流行，包括使用 BTK 抑制剂的患者中的吉氏肺孢子菌 (PJP) 和曲霉菌感染。 13 患有复发/难治性疾病、经过大量预处理和已知感染病史的患者患以下疾病的风险更高。发生感染性并发症。CLL 指南并未具体说明 PJP 预防的作用，并且实践因机构而异。然而，处于较高风险的患者应考虑 PJP 预防。当患者使用 BTK 抑制剂时，也发现了水痘-带状疱疹病毒 (VZV) 重新激活，11

　　BTK 抑制剂可能会出现其他 AE。鉴于 BTK 抑制剂在治疗新诊断和复发/难治性 CLL 方面的疗效和活性令人印象深刻，护理团队必须熟悉 BTK 抑制剂 - 紧急毒性的管理。

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