帕博西尼/鲁索替尼组合在骨髓纤维化中显示出临床前前景

　　在 JAK2 V617F 和 MPLW515L 骨髓纤维化小鼠模型中，帕博西尼(Ibrance) 加 鲁索替尼 (Jakafi) 导致血液白细胞计数正常化，脾肿大减少，并显着改善骨髓纤维化，表明该组合可为恶性肿瘤患者提供治疗益处。发表在《癌症研究》上的一项研究结果。1,2

　　“我们已经将细胞周期调节剂 CDK6 确定为骨髓纤维化的新治疗靶点。我们证明 CDK4/6 抑制剂帕博西尼与鲁索替尼联合使用可显着抑制骨髓纤维化，这表明这种药物组合可能是针对这种破坏性血液疾病的有效治疗策略，”高级研究作者、生物化学和分子学教授 Golam Mohi 博士说。弗吉尼亚大学医学院遗传学博士。

　　骨髓纤维化是最具侵袭性的骨髓增生性肿瘤，中危和高危病例的中位生存期为 16 至 35 个月。鲁索替尼虽然被批准用于治疗骨髓纤维化患者，但主要是缓解症状而不是抗肿瘤活性，长期接触该药物会导致反应减弱或丧失。

　　“目前的疗法只能缓解症状，而不能显着改善骨髓纤维化。因此，迫切需要开发更有效的骨髓纤维化疗法，”Mohi 说。

　　CDK6 在 JAK2 V617F 敲入小鼠和骨髓纤维化患者的造血祖细胞中过度表达，使该基因成为治疗的潜在靶点。

　　在该研究中，小鼠被随机化接受媒介物(安慰剂)、50 mg/kg palbociclib、60 mg/kg鲁索替尼或 50 mg/kg帕博西尼加 60 mg/kg鲁索替尼 每天一次口服治疗6 周。MPLW515L 骨髓移植小鼠用药物治疗 3 周。

　　结果表明，与载体治疗相比，单独使用帕博西尼和与鲁索替尼联合使用可显着减少白细胞和中性粒细胞计数。

　　此外，使用流式细胞术，研究人员表明，单独接受帕博西尼或与鲁索替尼联合治疗的 JAK2VF/VF 小鼠骨髓中的髓样前体 (Gr-1+/Mac-1+) 显着减少。

　　此外，JAK2VF/VF 小鼠在单独使用鲁索替尼、单独使用帕博西尼或其组合治疗后，脾脏大小和重量显着减少(P< .05;P<.005;和P<.0005)。

　　组织病理学分析还显示，在载体处理的 JAK2VF/VF 小鼠中存在广泛的骨髓纤维化。单独用帕博西尼治疗导致 JAK2VF/VF 小鼠的骨髓纤维化显着减少，而加入鲁索替尼几乎完全根除这种纤维化。

　　“涉及帕博西尼和鲁索替尼的组合治疗方法将能够降低每种抑制剂的剂量，从而降低毒性，同时提高治疗效果。我们的研究结果支持对骨髓纤维化患者进行帕博西尼和鲁索替尼组合的临床研究，”

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