口服缺氧诱导因子 2α (HIF-2α) 抑制剂 MK-6482 联合卡博替尼治疗晚期透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的 2 期研究。

　　背景：Belzutifan (MK-6482) 抑制 HIF-2α 并在转移性 ccRCC 患者 (pts) 的 1 期研究中证明了抗肿瘤活性和有利的安全性作为单一疗法。当前的研究 (NCT03634540) 调查了 belzutifan 加卡博替尼对晚期 ccRCC 患者的治疗，这些患者要么接受过治疗，要么先前接受过治疗，包括免疫疗法和 TKI。该初步分析提供了队列 2 的数据。

　　方法：Pts 患有转移性 ccRCC，并且之前接受的全身治疗方案不超过 2 种。最初，队列 1 或队列 2 中的 6 位患者每天口服一次贝尔祖替芬 120 毫克和卡博替尼 60 毫克，持续 21 天，安全审查委员会进行了初步评估。出于初步分析的目的，在接受≥1剂治疗且有≥6个月随访机会的患者中评估疗效。主要终点：客观缓解率(ORR;研究者审查的 RECIST v1.1)。次要终点：无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和反应持续时间(DOR)。对所有队列参与者进行了安全性评估。

　　结果：在前 6 名患者中，对 belzutifan 120 mg 加卡博替尼 60 mg 的安全性和耐受性进行了评估。只有 1 名参与者经历了手足综合征的剂量限制性毒性，因此 belzutifan 120 mg 加 cabozantinib 60 mg 被确定为推荐的 2 期剂量。53 名患者被纳入安全性分析人群。中位年龄为 64 岁，73.6% 为男性，54.7% 有 ECOG PS 1。28 人 (52.8%) 接受过一线治疗，24 人 (45.2%) 接受过二线治疗。对于随访时间≥6 个月的患者(n=41)，从入组到数据截止的中位(范围)时间为 11.3 个月(5.6-24.0)。

　　确认的 ORR 为 22.0%(9 个 PR)，90.2% 的肿瘤缩小。疾病控制率(CR+PR+SD)为92.7%。未达到中位(范围)DOR(3.7+ 至 14.8+ 月);所有的回应都在进行中。中位 (95% CI) PFS 为 16.8 个月 (9.2-未达到);6 个月时的 PFS 率为 78.3%。6 个月时的 OS 率为 95.0%。虽然 53 名患者中有 52 名 (98.1%) 经历了治疗相关不良事件 (TRAE)，但 92% 的事件为 1 级和 2 级。

　　最常见 (≥30%) TRAE 是贫血 (75.5%)、疲劳 (67.9%) 、手足综合征 (52.8%)、腹泻 (45.3%)、高血压 (43.4%)、恶心 (35.8%) 和 ALT/AST 升高 (32-34%)。3 级 TRAE 发生率 >5% 为高血压 (22.4%)、贫血 (11.3%)、疲劳 (11.3%) 和 ALT 升高 (5.7%)。2 名患者经历了 3 级缺氧 (3.8%)。没有 4 级 TRAE 或死亡。

　　由于 TRAE 停药的患者分别为 belzutifan 6 例 (11.3%) 和卡博替尼8 例患者 (15.1%)。

　　结论：在这项初步分析中，belzutifan 联合卡博替尼在先前治疗的转移性 ccRCC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。安全性与每个药剂的个体特征一致

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