白血病药物有望治疗耐药性肺癌

　　最近批准的两种白血病药物可能用于治疗耐药性肺癌，预计今年晚些时候将在多伦多和克罗地亚萨格勒布启动一项临床试验，以评估其中一种药物。

　　由唐纳利细胞和生物分子研究中心分子遗传学和生物化学教授 Igor Stagljar 领导的研究人员使用他的团队开发的一种新的基于活细胞的方法得出了这些发现，该方法用于识别针对癌细胞中特定突变的小分子。

　　“耐药性是肺癌患者的一个大问题，”Stagljar 说。“我们的新技术使我们能够找到可用于治疗没有其他治疗选择的癌症的分子。”

　　研究人员确定了吉利替尼和米哚妥林，这两种药物已经被批准用于特定形式的白血病患者，作为具有三重突变表皮生长因子受体(EGFR) 的肺癌患者的潜在治疗方法。这些患者的肿瘤对现有疗法具有高度抗性。

　　多伦多团队希望在患者试验中证明这些药物的功效，首先启动吉利替尼试验。如果它被证明是成功的，吉利替尼可能会在几年内成为全球约 60,000 名三突变 EGFR 肺癌患者的新护理标准。

　　“我们已经意识到可以安全地给予人类的吉利替尼剂量，”多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心的肿瘤学家 Adrian Sacher 博士说，他将领导这项试验。“我们只需要证明疗效，并希望使它们成为对当前靶向治疗产生耐药性的肺癌患者的一种新的治疗选择。”

　　《自然化学生物学》杂志发表了这一发现。

　　在加拿大和世界范围内，肺癌仍然是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的疾病类型，北美约有五分之一的病例由 EGFR 突变引起。

　　EGFR是一种调节细胞增殖的细胞表面受体，属于一类被称为受体酪氨酸激酶(RTKs)的蛋白质。致癌突变使受体过度活跃，刺激细胞分裂。

　　有数十种已获批的激酶抑制剂药物针对受体催化域中的特定突变，但肿瘤很快就会获得新的突变并产生耐药性。osimertinib 是 2017 年批准的针对双突变 EGFR 的最后治疗药物，其中三分之一的肺癌患者将在六到九个月内发生治疗耐药的 C797S 突变。

　　为了在疾病中领先一步，科学家们寻求确定可以针对治疗中出现的突变的药物。然而，大多数方法都是基于试管的，并且专注于寻找新的激酶抑制剂。因此，有前景的候选药物通常不适合作为治疗剂，因为它们不能穿透细胞，或者因为它们的作用会被其他细胞因素改变。

　　Stagljar 团队开发的工具通过直接在活细胞中测试潜在的药物分子来克服这些障碍。命名为 MaMTH-DS，用于哺乳动物膜双杂交药物筛选，多合一方法允许识别进入细胞并靶向其自然环境中的受体的候选药物。

　　“我们方法的优势在于我们是在活细胞中进行的，在活细胞中我们拥有对信号转导很重要的所有其他分子机制，”Stagljar 说。“此外，这些化合物的捕捞剂量非常低，这使我们能够同时测试渗透性和毒性。”

　　此外，MaMTH-DS 可以识别不仅针对受体激酶活性，而且还针对其与其他细胞蛋白质相互作用的药物分子。

　　在原理研究的证明中，该团队寻找可以靶向三重突变 EGFR 中产生耐药性的 C797S 突变的小分子。近 3,000 个分子的筛选揭示了四种对正常受体没有影响的有希望的化合物，这意味着这些药物不太可能伤害健康细胞。

　　除了米哚妥林和吉利替尼(后者将在大约 20 名肿瘤携带 C797S 突变的肺癌患者的试点试验中进行测试)之外，该研究还揭示了两种更有希望的分子。

　　其中一个称为 EMI1 的分子以一种全新的方式作用于突变型 EGFR，不是通过抑制其激酶活性，而是通过在其他分子机制的帮助下靶向受体进行降解。研究人员认为，EMI1更复杂的作用机制将使肿瘤更难对它产生耐药性。

　　Stagljar 正在与治疗创新和药物发现负责人 Rima Al-awar 以及她在安大略癌症研究所 (OICR) 的药物化学团队合作，在其缩小肿瘤的能力之前创建改进版本的 EMI1 分子在动物癌症模型和最终患者中进行评估。

　　“Stagljar 小组的无偏见筛选方法具有识别小分子抑制剂的优点，这些抑制剂可以通过新的作用机制发挥作用，否则将无法通过常规药物开发策略进行检测，如本原理研究证明所示，”Marino Zerial 说，德国德累斯顿马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所常务董事，Stagljar 的合作者之一。

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