鉴定导致肺癌耐药的突变导致新的治疗策略

　　根据发表在美国协会期刊《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research) 上的一项研究，确定了两种导致肺癌对研究中的 ALK 抑制剂艾乐替尼产生耐药性的突变，这些信息可能有助于为 ALK 阳性肺癌患者设计新的治疗方案。用于癌症研究。

　　2014 年，美国预计将有超过 159,000 名男性和女性死于肺癌。大约 84% 的肺癌是非小细胞肺癌 (NSCLC)，3% 到 5% 的 NSCLC 具有 ALK 基因突变。

　　“我们研究的目标是确定为什么 ALK 阳性肺癌对艾乐替尼产生耐药性，我们从两种不同的方式研究了这一点，”马萨诸塞州总医院癌症中心的胸部肿瘤学家 Alice T. Shaw 博士说。中心。“我们研究了我们在实验室中生成的耐药细胞系模型，我们还研究了来自一位接受艾乐替尼治疗然后变得耐药的非小细胞肺癌患者的肿瘤样本。

　　“我们在非小细胞肺癌患者中发现了两个以前没有描述过的新突变，这些突变赋予了对艾乐替尼的高度耐药性，”Shaw 补充道。“这项研究的另一个同样重要的发现是，我们能够找到一种方法来克服这种类型的耐药性，无论是在我们的实验室实验中还是在患者身上，使用另一种下一代 ALK 抑制剂色瑞替尼，以前称为 LDK378。”

　　一种靶向 ALK 的药物克唑替尼于 2011 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，但患者在一年内对这种药物产生了耐药性。因此，正在开发下一代 ALK 抑制剂，例如艾乐替尼。艾乐替尼最近在日本获得批准，并获得 FDA 的“突破性疗法”称号。

　　“我们的研究表明，色瑞替尼可能对由于我们发现的突变而对艾乐替尼产生耐药性的 ALK 阳性肺癌有效，”Shaw 说。“有八种下一代 ALK 抑制剂已进入临床，我们的结果表明，根据潜在的耐药机制，ALK 阳性肺癌患者可能受益于多种连续的 ALK 抑制剂治疗。”

　　使用计算模型，Shaw 及其同事发现，这两个新发现的突变降低了艾乐替尼与其肿瘤靶标的结合亲和力，从而使肿瘤对药物产生耐药性。他们进行了更多的实验室实验，并确定了两种更有效的下一代 ALK 抑制剂色瑞替尼和 AP26113，它们对对艾乐替尼产生耐药性的肿瘤有效。

　　Shaw 及其同事用色瑞替尼治疗了一名对艾乐替尼产生耐药性的肺癌患者，该患者对色瑞替尼有显着反应，反应持续了七个月。

　　“这些研究在了解 ALK 阳性癌症如何对不同的 ALK 抑制剂产生耐药性以及确定重新诱导缓解的最佳治疗策略方面具有非常宝贵的价值，”医学博士、医学博士、美国癌症中心胸癌中心主任 Jeffrey A. Engelman 说。马萨诸塞州综合医院癌症中心，以及这项研究的共同研究者。

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