NEJM 数据强调在晚期 RCC 中一线 Nivolumab/卡博替尼 优于舒尼替尼

　　在晚期肾细胞癌患者的一线治疗中，与舒尼替尼(Sutent)相比，纳武单抗(Opdivo)和卡博替尼(Cabometyx)的组合在无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和反应方面表现出显着优势(RCC)，正如发表在新英格兰医学杂志上的3 期 CheckMate-9ER 试验 (NCT03141177) 的数据所强调的那样。

　　OS 的中位随访时间为 18.1 个月，双药治疗的中位 PFS 为 16.6 个月(95% CI，12.5-24.9)，而单药治疗为 8.3 个月(95% CI，7.0-9.7)(HR，0.51; 95% CI，0.41-0.65;P<.001)。纳武单抗/卡博替尼在 12 个月时的 PFS 概率分别为 57.6%(95% CI，51.7%-63.1%)和 36.9%(95% CI，31.1%-42.8%)。

　　此外，与单独使用舒尼替尼相比，纳武单抗/卡博替尼显示出显着的 OS 益处。两组均未达到 OS，但 12 个月时纳武单抗加卡博替尼和舒尼替尼的 OS 概率分别为 85.7%(95% CI，81.3%-89.1%)和 75.6%(95% CI，70.5%-80.0%) )，分别为 (HR, 0.60; 98.89% CI, 0.40-0.89;P= .001)。

　　“在先前未经治疗的具有透明细胞成分的晚期 RCC 患者中，纳武单抗加卡博替尼的 PFS 显着长于舒尼替尼，”Lank 泌尿生殖肿瘤中心主任、肾癌中心主任、医学博士 Toni K. Choueiri， Dana-Farber 癌症研究所的高级医师和同事写道。“与舒尼替尼相比，纳武单抗加卡博替尼的疾病进展或死亡风险低 49%，联合组的中位 PFS 长两倍。”

　　在开放标签的 3 期试验中，研究人员着手检查纳武单抗/卡博替尼与舒尼替尼作为具有透明细胞组织学特征的晚期 RCC 患者一线治疗的安全性和有效性。

　　为符合入选条件，患者必须既往未治疗过具有透明细胞成分的晚期 RCC，Karnofsky 体能状态评分至少为 70，并且根据 RECIST v1.1 标准可测量疾病。患者可能有任何国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 的预后风险评分，但他们不可能接受任何 RCC 的全身治疗。

　　如果患者在随机化前 2 周内有活动性中枢神经系统转移、活动性自身免疫性疾病或既往接受过糖皮质激素或其他免疫抑制药物的全身治疗，则将其排除在研究之外。

　　参与者以 1:1 的比例随机接受每 2 周 240 mg 静脉注射 (IV) 纳武单抗加每日剂量 40 mg 口服卡博替尼或单药、每日剂量 50 mg 口服舒尼替尼持续 4 周，随后由 2 周休息。分层因素包括 IMDC 预后风险评分(0 与 1 或 2 与 3 至 6)、地理区域(美国和欧洲与世界其他地区)和 PD-L1 表达(1% 的较大 vs 1% 或更少) .

　　治疗一直持续到疾病进展、无法耐受的毒性，或直至纳武单抗治疗 2 年。尽管纳武单抗不允许减少剂量，但卡博替尼和舒尼替尼是允许的。

　　该试验的主要终点是所有随机患者的 PFS，而关键的次要终点包括意向治疗 (ITT) 人群的 OS 和客观反应，以及接受至少 1 剂研究治疗的人群的安全性。

　　2017 年 9 月至 2019 年 5 月期间，共有 651 名患者被随机分组​​。在这些患者中，328 名患者属于舒尼替尼组的 ITT 人群。ITT 人群中超过一半(57.8%)具有中等风险预后特征，22.4% 具有有利风险特征，19.8% 具有低风险特征。此外，74.5% 的 PD-L1 表达低于 1%，而 25.5% 的表达至少为 1%。

　　试验的其他结果表明，接受双重治疗的患者中有 55.7%(95% CI，50.1%-61.2%)经历了每次独立审查的客观反应，而接受双重治疗的患者中有 27.1%(95% CI，22.4%-32.3%)单一疗法(P<.001)。在调查组和对照组中，分别有 8.0% 和 4.6% 的患者对治疗取得了完全反应。

　　此外，nivolumab/cabozantinib 的中位反应时间为 2.8 个月，舒尼替尼为 4.2 个月，而反应的中位持续时间分别为 20.2 个月和 11.5 个月。双药治疗组中大约 71% 的患者在 12 个月时有持续反应的可能性，而单药治疗组中为 40.9%。

　　值得注意的是，无论风险状态、PD-L1 表达和骨转移情况如何，纳武单抗/卡博替尼所实现的 PFS、OS 和反应获益在所有评估的患者亚组中均被证明是一致的。

　　在研究组有可用数据的 284 名患者中，94.7% 的患者靶病灶直径总和减少;70.4% 的受访者表示减少了 30% 或更多。在对照组中，这些比率分别为 84.9% 和 42.5%。

　　此外，基线时的平均 (±SD) FKSI-19 总分证明在治疗组之间具有可比性，纳武单抗/卡博替尼和舒尼替尼分别为 58.7±10.6 和 58.4±9.9。每组超过 90% 的患者在基线时完成了 FKSI-19 问卷;在所有随后的评估中，80% 的人在第 91 周之前完成了每组的问卷调查。

　　“生活质量 [QoL] 使用纳武单抗加卡博替尼随着时间的推移得以维持，而舒尼替尼报告的基线持续恶化，”作者写道。“当我们控制基线评分和其他相关协变量时，在第 91 周的所有时间点，接受 nivolumab 加卡博替尼治疗的患者的 QoL 均优于接受舒尼替尼治疗的患者。”

　　通过 FKSI-DRS 分量表评估的疾病相关症状被发现在调查组中比基线有所改善。从第 7 周到第 91 周，对照组中的患者从基线开始下降。 据报道，除第 7 周外，所有时间点的组间差异均显着(P<.05)，即 FKSI-19 总数FKSI-DRS 得分和第 79 周。

　　停止治疗的主要原因是疾病进展。研究组和对照组共有 320 名患者接受了至少 1 剂治疗。双药组的中位治疗持续时间为 14.3 个月;这是单一疗法组的 9.2 个月。在分析时，略多于一半，即调查组中的 55.6% 和对照组中的 28.8% 仍在接受治疗。

　　关于安全性，研究组 99.7% 的患者报告了全因毒性，而对照组为 99.1%;严重程度为 3 级或更高的任何原因影响分别有 75.3% 和 70.6%。此外，双药治疗组中 96.6% 的患者报告了治疗相关毒性，而单药治疗组为 93.1%;3 级或更高的治疗相关不良反应 (TRAE) 分别发生在 60.6% 和 50.9% 的患者中。

　　纳武单抗/卡博替尼组中近 20% 的患者出现导致治疗中断的毒性，而舒尼替尼组中这一比例为 16.9%。确定 1 例死亡与双联治疗有关;病人死于小肠穿孔。在对照组中，2 例死亡被认为与治疗有关;1名患者患有肺炎，另一名患者患有呼吸窘迫。

　　“纳武单抗加卡博替尼的不良反应特征并非微不足道，但与之前将每种药物作为单一疗法的研究一致，并且没有发现新的安全信号，”作者总结道。

　　根据试验结果，2021 年 1 月，FDA 批准纳武单抗/卡博替尼作为晚期 RCC 患者的一线治疗。

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