辅助 CDK4/6 抑制在早期 HR+/HER2- 乳腺癌中显示出潜力，但需要更多数据

　　FDA 批准的所有 3 种 CDK4/6 抑制剂——帕博西尼(Ibrance)、瑞博西尼(Kisqali)和 玻玛西林(Verzenio)——加上芳香酶抑制剂(AIs)都显示出作为激素受体(HR)阳性患者的一线治疗获益， HER2 阴性晚期乳腺癌，但需要更多数据来确定其作为辅助治疗的作用，然后才能将其用于早期疾病患者的标准实践，医学博士 Hope S. Rugo 在第38 届年度虚拟演讲中解释说迈阿密乳腺癌会议®，由LCC医师教育资源®主办的活动。

　　“[在转移性环境中使用 CDK4/6 抑制剂] 数据的真正显着之处不仅在于我们看到的益处和总体生存率差异，还在于这些药物的耐受性，这对我们来说至关重要学习如何将这些药物转移到早期阶段，”加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心的医学教授兼乳腺肿瘤学和临床试验教育主任 Rugo 说。

　　尽管使用了辅助内分泌治疗，但 HR 阳性早期乳腺癌患者的复发风险仍然很高。GEICAM 9906 和 GEICAM 2003-10 3 期试验的结果表明，至少有 4 个阳性淋巴结、1-3 个阳性淋巴结和 3 级组织学，或 1-3 个阳性淋巴结和 T3 疾病的患者早期复发的风险最高辅助化疗和 AI，表明这些患者是从辅助 CDK4/6 抑制中获益最多的患者。

　　“这导致了积极的辅助试验 MonarchE 的重要资格标准，”Rugo 说。

　　在 3 期 MonarchE 试验中，5637 名 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者和至少 4 个阳性腋窝淋巴结 (ALN) 或 1 至 3 个 ALN 以及至少 5 cm、3 级组织学或中心性肿瘤至少 20% 的经测试 Ki-67 随机分配至 150 mg 玻玛西林，每天两次，最长 2 年，加上 5 至 10 年的临床指征内分泌治疗或单独内分泌治疗。

　　患者被划分为具有至少 4 个 ALN 或 1 至 3 个 ALN 且组织学为 3 级或肿瘤至少为 5 cm 的患者被包括在队列 1 中，而那些具有 1 至 3 个 ALN 且集中测试的 Ki-67 至少为 20 % 被包括在队列 2 中。

　　在 PALLAS 3 期试验中，5760 名 II 期至 III 期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者被随机分配至每天 125 mg帕博西尼，连续 2 年服用 3 周/停药 1 周加内分泌治疗或单独内分泌治疗。3

　　两项试验的主要终点都是无创生存期 (iDFS)。PALLAS 试验的中位随访时间更长，为 23.7 个月，而 MonarchE 试验为 19.2 个月。

　　Rugo 说，值得注意的是，PALLAS 试验招募了 II 至 III 期疾病的患者，而 MonarchE 的招募需要额外的资格标准。因此，MonarchE 中接受化疗的患者 (95%) 与 PALLAS (82%-83%) 和患有 N2 至 N3 疾病的患者更多(分别为 59%-60% 和 38%)。类似地，MonarchE 中患有 3 级疾病 (38%-39%) 的患者比例高于 PALLAS (27%-29%)。

　　MonarchE 的结果表明，玻玛西林的 2 年 iDFS 率为 92.3%，而内分泌治疗为 89.3%(HR，0.713;95% CI，0.583-0.871;P= .0009)。此外，在预先指定的亚组分析中，两组之间没有报告 iDFS 益处的统计学显着差异，表明玻玛西林在所有预先指定的亚组中具有一致的益处，Rugo 说。

　　玻玛西林的 2 年无远处复发生存率 (DRFS) 为 93.8%，而单独内分泌治疗为 90.8%(HR，0.687;95% CI，0.551-0.858;P= .0009)。

　　MonarchE 在 2020 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提供的其他数据说明了 Ki-67 的预后价值。在队列 1(Ki-67 不是入选标准的患者)中，Ki-67 高的患者使用玻玛西林 与单独内分泌治疗的 2 年 iDFS 显着改善，分别为 91.3% 和 86.1%。在 Ki-67 低的患者中，2 年 iDFS 率分别为 94.7% 和 92.0%。

　　“我们有点忽略了 Ki-67，但是 [这些数据表明] 如果你有同样的人集中进行 Ki-67 [测试]，Ki-67 具有重要的预后影响，并且似乎定义了一个群体内分泌反应差的疾病可以通过添加 CDK4/6 抑制剂玻玛西林得到显着改善，”Rugo 说。

　　Rugo 说，在耐受性方面，玻玛西林的主要治疗出现的不良反应 (AE) 是低度腹泻和中性粒细胞减少症。值得注意的是，接受玻玛西林治疗的患者中分别报告了 2.3% 和 0.9% 的静脉血栓栓塞性疾病，包括肺栓塞，而单独接受内分泌治疗的患者分别为 0.5% 和 0.1%。

　　Rugo 说，接受玻玛西林 的患者的间质性肺病 (ILD) 和发热性中性粒细胞减少症也“适度增加”，他补充说，ILD“主要是低级别的，而不是我们在抗体药物偶联物中看到的那种 ILD。”

　　Rugo 补充说，在停止治疗方面，只有 17.2% 的患者因 AE 停止了玻玛西林，这“与我们在 PALLAS 中看到的明显不同”。

　　停药的主要原因是腹泻(5.1%);然而，大多数患者在治疗的前 5 个月内停止治疗，随着剂量的保持、减少和饮食的改变，可以增加药物的耐受性，Rugo 说。

　　“玻玛西林改善了 iDFS 并降低了高危 HR 阳性、HER2 阴性早期乳腺癌患者的远处复发风险，但我们需要更长时间的随访来确定护理标准的变化，”Rugo 说。“我会考虑在临床实践中仅在具有极高风险疾病(4 个或更多阳性淋巴结)的患者中使用玻玛西林，基于我们知道具有高复发风险的一组患者的这些令人鼓舞的数据，”Rugo 说。

　　PALLAS 的结果显示，添加帕博西尼的 3 年 iDFS 无差异，分别为 88.2% 与单独内分泌治疗的 88.5%(HR，0.93;95% CI，0.76-1.15;P= .51)。DRFS 也没有报告差异，帕博西尼为 89.3%，而单独内分泌治疗为 90.7%(HR，1.00;95% CI，0.79-1.27;P= .9997)。

　　“基于此，无效边界被跨越，IDMC [独立数据监测委员会] 建议停止帕博西尼并取消 [帕博西尼臂] 中的患者的盲法，”Rugo 说。

　　值得注意的是，42.2% 的患者过早停用了帕博西尼;64.2% 的停药归因于 AE。两组间在停止内分泌治疗方面无显着差异。

　　“PALLAS [招募] 风险较低的患者并且停药率很高。引用 ESMO 2020 的 [斯坦福大学医学博士] George Sledge 的话，'可以肯定的是，一个人不能从不服用的药物中受益'，”Rugo 说。

　　3 期 PENELOPE-B 研究还评估了帕博西尼 的辅助 CDK4/6 抑制作用。该试验比 MonarchE 和 PALLAS 小得多，招募了 1250 名 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者。符合条件的患者对新辅助化疗没有病理完全反应，并且 CPS-EG 评分至少为 3 或至少为 2 且淋巴结阳性。

　　患者被随机分配至每天 125 mg帕博西尼，连续服用 3 周/停药 1 周，共 13 个周期或安慰剂。

　　“大多数接受手术的患者患有 T2 或更大的肿瘤，四分之一的患者 Ki-67 大于 15%，接受卵巢消融的患者数量非常少，”Rugo 说。

　　在中位随访 42.8 个月时，两组之间的 iDFS 没有报告差异(HR，0.93;95% CI，0.74-1.17;P=.525)。palbociclib 的 2 年 iDFS 率为 88.3%，而安慰剂为 84.0%。4 年 iDFS 率分别为 73.0% 和 72.4%。5

　　“这提出了一个问题，即对于这些高危乳腺癌患者来说，在具有长期自然病程的疾病中的短期暴露是否还不够，以及随着时间的推移，我们是否会看到玻玛西林的益处会缩小，”鲁戈说。

　　Rugo 补充说，在耐受性方面，一些患者需要减少帕博西尼的剂量，但与 PALLAS 相比，在 PENELOPE-B 中观察到的治疗中断率要低得多。

　　“我们非常兴奋地等待 NATALEE 试验的数据，这些数据暴露于瑞博西尼3 年，”Rugo 总结道。

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