DiNardo 描述了管理不适合 AML 患者的实际考虑

　　一些标准因素会使急性髓系白血病患者不适合接受强化化疗，包括高龄(75 岁或以上)、ECOG 表现评分为 2 或更高，以及潜在的器官功能障碍，如肾功能衰竭、肝病或心肌病.幸运的是，近年来这些患者出现了几种选择，其中主要是基于维奈托克(Venclexta) 的方案，据 MSCE 医学博士 Courtney DiNardo 称。

　　“还有其他一些事情我们需要开始考虑，这些事情不一定会使 [患者] 不适合，但不太适合标准的强化化疗，”德克萨斯大学 MD 安德森分校白血病系的临床研究员 DiNardo癌症中心在第25 届国际血液系统恶性肿瘤大会上的演讲中说。1例如，根据 DiNardo 的说法，如果患者之前曾接受过治疗过的血液系统疾病，或者如果他们有不利的或高风险的核型，他们将不太适合这种方法。

　　AML 患者诊断时的中位年龄为 68 岁，这些患者的 5 年生存率仅为 28.3%。2尽管除年龄外还必须考虑其他因素，但年龄本身确实在总体生存率 (OS) 以及治疗和治愈 AML 患者的能力方面发挥了相关作用，DiNardo 补充道。

　　第三阶段 SWOG S1203 研究调查了 968 名接受强化化疗的患者。结果显示，75 岁或以上 ECOG 体能状态较差的患者 30 天早期死亡的风险最高。3“这真的很重要，[因为]我们所做的全部目的是让我们的患者进入缓解期和有希望的持久期，而不是导致早期死亡，”迪纳尔多说。

　　此外，虽然很大比例的年轻患者能够通过强化化疗实现完全缓解 (CR)，但具有较高风险不良细胞遗传学的患者的 CR 率仅为 55%，这与较低的 5 年 OS 率相关11%。4“强化化疗的效用是绝对存在的，但我们必须认识到一些局限性，”DiNardo 补充道。

　　自 2017 年以来，AML 治疗领域取得了重大进展，新型 FLT3 抑制剂、IDH1 抑制剂和小分子抑制剂等疗法被纳入其中。5新的选择允许为患者提供更量身定制的方法，无论他们是否有资格接受强化化疗。

       基于维奈托克的方案

　　3 期 VIALE-A 研究 (NCT02993523) 检查了阿扎胞苷联合维奈托克与单独阿扎胞苷对既往未经治疗、不适合进行强化化疗的 AML 患者的疗效。6结果显示，接受联合治疗的患者 OS 获益显着，中位时间为 14.7 个月，而单药阿扎胞苷为 9.6 个月(HR 0.66;95% CI，0.52-0.85;P<.001)，中位随访时间：上涨了 20.5 个月。研究组和对照组的完全缓解率分别为 36.7% 和 17.9% (P<.001)。

　　“这些缓解与基因组学无关，即使是风险最高的患者也可以通过使用维奈托克加阿扎胞苷改善缓解而获得益处，”DiNardo 指出。

　　然而，根据 Dinardo 的说法，基因组学确实在患者保持缓解期的时间长短方面发挥着关键作用。大多数在没有移植的情况下达到并保持缓解超过 1 年的患者具有NPM1或IDH2突变，而那些达到缓解然后复发或原发性难治性的患者往往富含复杂的细胞遗传学，如TP53，FLT3-ITD 或NRAS/KRAS突变。

　　即使被认为不适合强化化疗的 AML 患者，基于维奈托克的方案也可以为治愈性同种异体干细胞移植提供一条途径。8共有 304 名患者接受了基于维奈托克的方案治疗，31 名 (10%) 进行了移植。在这 31 名患者中，26 名达到 CR 或 CR，但血液学恢复不完全。此外，68% (n = 21/31) 在移植后 12 个月仍然存活。55% 的患者 (n = 17/31) 获得了至少 12 个月的移植后缓解;71% 的患者 (n=12) 保持缓解 2 年或更长时间。

　　“用于治愈的同种异体移植不仅适用于接受强化化疗的患者，”DiNardo 解释说。“如果您的患者接受了低甲基化剂 /维奈托克方案并且能够获得缓解，或者具有这些高风险基因组特征中的一些，我们知道他们可能不会获得持续数年的缓解。因此，已经评估了移植的作用。”

       FLT3突变

　　在 2020 年 ASH 年会和博览会期间公布的第 3 期 LACEWING 研究 (NCT02752035) 中介绍了低强度治疗组合方面的另一个重要更新。在这里，研究人员评估了 FLT3 抑制剂 吉列替尼(Xospata) 加阿扎胞苷或单独阿扎胞苷在新诊断的FLT3突变 AML患者中的使用，这些患者不符合强化诱导化疗的条件。9 研究的第三组已结束，该组曾单独检查吉列替尼。

　　该研究的初步结果表明，阿扎胞苷与吉列替尼的组合是安全的，并且报告的 CR 率为 67%(n = 10/15);DiNardo 指出，这与其他组合(如 venetoclax/阿扎胞苷)的比率相似。在获得 CR 的患者中，中位缓解持续时间为 10.4 个月。然而，另一项更新报告称，该研究未能达到其主要终点，因此已停止招募。10

　　“[我们看到] 阿扎胞苷和维奈托克以及阿扎胞苷与 FLT3 抑制剂，[所以现在的问题是，] 将所有 3 种组合在一起是否有作用?”迪纳尔多问道。“这是我们在 MD Anderson11的临床试验中进一步探索的事情，[我们看到的] 反应看起来令人印象深刻。然而，我们确实看到了非常显着的骨髓抑制……因此，它绝对不一定是自动[答案]将所有东西加在一起，这是最好的做法。”

       IDH突变

　　根据 DiNardo 的说法，具有IDH1和IDH2突变的患者使用维奈托克和阿扎胞苷的组合效果很好。VIALE-A 研究对该患者亚组的最新数据显示，IDH2突变患者的复合缓解率为 85.7%，IDH1突变患者的复合缓解率为65.6%。

　　在该患者群体中另一个合适的策略是阿扎胞苷与 IDH2 抑制剂的组合。最近的一项非盲法 2 期研究 (NCT02677922) 将阿扎胞苷联合 enasidenib (Idhifa;n = 68) 与单独使用阿扎胞苷 (n = 33) 相比，总体反应率 (ORR) 分别为 71% 和 42%。13此外，研究组和对照组的复合反应率分别为 53% 和 12%，而该患者亚组的中位无事件生存期分别为 17.4 和 10.4 个月。

　　在对 IDH 抑制剂和维奈托克进行测序方面，尚未建立最佳方法。“你是从 1 个双胞胎开始，然后换成另一个双胞胎，还是考虑将所有 3 个双胞胎放在一个三胞胎方案中?”迪纳尔多问道。

　　为了解决这个问题，正在进行的 1b/2 期研究 (NCT03471260) 将确定使用更短持续时间的维奈托克并开始使用 IDH1 抑制剂 ivosidenib (Tibsovo) 和 7 天疗程的阿扎胞苷连续治疗的安全性和有效性。14“数量很少，但采用这种三元组策略的反应看起来不错，”DiNardo 指出。

       TP53突变

　　根据 DiNardo 的说法，15% 到 20% 不适合强化化疗的老年 AML 患者的肿瘤含有TP53突变。DiNardo 补充说，这些突变在先前患有血液系统疾病或治疗相关的 AML 的人中尤为普遍。对于这些患者，研究人员开始评估 10 天的地西他滨和 venetoclax。15

　　“我们特别希望TP53 突变的白血病患者[对这种方法] 反应良好，因为 [迄今为止] 10 天地西他滨 [表明] 确实有效，至少在短期内，在根除TP53并导致反应，“DiNardo 解释说。

　　该研究招募了大量患有TP53 突变疾病的患者。大多数参与者年龄在 70 岁或以上，他们患有与治疗相关的 AML，并且更有可能具有不良风险或复杂的核型。使用这种方法在TP53 突变的AML患者中实现的总体反应率为66%，复合缓解率为 57%。值得注意的是，根据 DiNardo 的说法，这些结果与 VIALE-A 中的结果相似。然而，这并没有转化为操作系统优势。

　　“这些反应往往是相当肤浅和短暂的。在我们的分析中，很少有患者能够过渡到移植，而且死亡率相对较早。此外，许多患者没有获得缓解，经历了感染和疾病进展，”DiNardo 报道。“我们需要做的最重要的事情之一是为我们的 [患者]TP53 突变患者找到批准的治疗改进，因为不幸的是，维奈托克似乎不是这里的治疗策略。”

　　为此，正在进行的 1b 期研究 (NCT03248479) 正在检查抗 CD47 抗体 Magrolimab 与阿扎胞苷联合治疗新诊断疾病的患者;DiNardo 说，值得注意的是，大多数患者的肿瘤都含有TP53突变。

　　“这是有目的的，因为最初发现患有TP53 突变疾病的患者对这种疗法有反应，”DiNardo 指出。“因此，[调查人员做出]决定招募大多数[患有]TP53突变[疾病]的[患者]。”

　　该研究的结果显示，在TP53 突变队列中，ORR 为 70%，综合缓解率为 60%。16此外，根据 DiNardo 的说法，尽管随访时间很短，但该方法的中位 OS 时间超过 12 个月。

　　“这只是我非常关注的一个例子，并希望这可以用作双重 [方案]，或者可能用于其他组合，用于TP53 突变疾病的患者，”DiNardo 说。

       Venetoclax 治疗的实际考虑

　　DiNardo 表示，尽管维奈托克组合为不适合强化化疗的 AML 患者提供了更好的结果，但使用它们有一个学习曲线，提供者必须确保以最佳方式对患者进行管理。

　　VIALE-A 的不良反应 (AE) 总结显示，72% 接受维奈托克 加阿扎胞苷的患者在治疗期间中断了剂量，主要是在第一个和第二个周期之间。这些剂量中断通常是由于 AE，如中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症。根据 DiNardo 的说法，在这些情况下，治疗会持续 2 周，然后再重新开始。

　　“这是一项非常重要的管理工作，我认为临床医生有时会失去它，”迪纳尔多说。“这确实有助于患者更好地耐受这种联合方案。”

　　此外，由于缓解技术，肿瘤溶解综合征 (TLS) 的发生率非常低。DiNardo 指出，在经历 TLS 的 3 名患者中，所有人都能够继续进行研究。此外，大多数接受阿扎胞苷加维奈托克联合治疗的患者报告了 32 次血细胞减少事件。17在这些情况下，根据 DiNardo 的说法，在随后的周期中，患者的维奈托克剂量从 28 天减少到 21 天。

　　使用维奈托克方案的AML 患者的另一个重要管理因素是抗感染预防。DiNardo 总结道，在使用抗真菌剂(如 CYP3A4 抑制剂)的情况下，建议将维奈托克的剂量减少到 70 mg 至 100 mg 之间。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多维奈托克详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08