HER2突变可导致转移性ER阳性乳腺癌的治疗抵抗

　　由丹娜—法伯癌症研究所的科学家领导的一个小组报告说，接受激素治疗的转移性乳腺癌在获得人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 突变时可能会产生耐药性，而这些突变并不存在于原始肿瘤中。博大研究所。

　　“令人惊讶的是，发现可以在转移性环境中获得HER2突变，这表明这些肿瘤会进化，”该论文在Nature Genetics 上的资深作者 Nikhil Wagle 说。“这些 HER2 突变似乎是对针对雌激素受体的治疗产生抗性的一种机制，这解释了它们被获得的背景。”Wagle 是 Dana-Farber 癌症精准医学中心的副主任，也是 Broad Institute 癌症项目的准成员。

　　研究人员在细胞系和一个患者示例中证明，这种形式的耐药性可以通过激素疗法氟维司群和 HER2 激酶抑制剂来那替尼的组合逆转。“在一名患者的转移活检中发现了获得性 HER2 突变，促使他们参加了氟维司群加来那替尼的 2 期试验，导致持续六个月的部分反应，”该报告的共同主要作者和研究员 Utthara Nayar 说在丹娜法伯。

　　该研究是旨在确定使 ER 阳性乳腺癌对常用疗法产生抗性的机制的项目的一部分。大约 70% 的乳腺癌表达雌激素受体，患者通常接受药物治疗，如他莫昔芬或芳香酶抑制剂，可阻断雌激素对癌细胞的刺激。然而，由于耐药性的发展，这些药物几乎总是停止在转移性 ER 阳性乳腺癌中起作用。在 25% 到 30% 的此类患者中，这种抵抗是由雌激素受体的突变引起的。Nayar 和该论文的共同主要作者、博德研究所和 Dana-Farber 的博士后研究和计算生物学家 Ofir Cohen 进行了这项研究，以寻找其他耐药机制。

　　他们首先将全外显子组测序应用于来自丹娜法伯苏珊 F. 史密斯女性癌症中心的 168 名患有 ER 阳性转移性乳腺癌且对激素疗法具有抗性的患者的肿瘤活检。在对芳香酶抑制剂、他莫昔芬或氟维司群产生耐药性的 8 名患者的活检中发现了 HER2 中的激活突变。然后，科学家们回顾了在患者开始治疗之前从 5 个肿瘤中取出的活检，并没有发现 5 名患者中有 4 名预先存在 HER2 突变的证据，“这表明这些突变是在 ER 导向治疗的选择压力下获得的。 ”换句话说，尽管接受了针对雌激素受体的治疗，但 HER2 突变的发展使某些癌细胞能够存活下来，

　　这些结果表明，虽然雌激素受体本身的突变是转移性 ER 阳性乳腺癌对激素治疗产生抵抗的常见原因，但其他基因和蛋白质的突变会导致治疗抵抗。

　　科学家们测试了一种旨在阻断 HER2 突变影响的策略，以便转移性乳腺癌细胞再次对雌激素剥夺敏感。在实验室细胞系中，他们用来那替尼(一种不可逆的 HER2 抑制剂)和氟维司群处理癌细胞，发现这种组合克服了转移性癌症中产生的耐药性。

　　“总的来说，我们的结果表明，激活 HER2 改变是转移性癌症中对多种形式的 ER 导向治疗获得性耐药的独特机制，可以通过不可逆的 HER2 抑制剂克服，”作者说。他们补充说，这些发现强调了对转移性肿瘤活检进行分析以实时识别耐药突变以帮助治疗决策的重要性。

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