研究确定 MET 扩增是某些非小细胞肺癌的驱动因素

　　由科罗拉多大学医学院胸部肿瘤学主任和 CU 癌症中心成员 D. Ross Camidge 医学博士领导的一项研究有助于将 MET 扩增定义为一种罕见但潜在可操作的驱动因素。小细胞肺癌(NSCLC)。

　　Camidge说，许多在非小细胞肺癌治疗的主要发展癌症都来自定义，研究人员已经能够制定有针对性的治疗疾病的分子特定子集。到目前为止，所有这些子集都基于基因突变或基因重排(其中两个独立的基因融合以产生致癌基因)。

　　“我们开始意识到，非小细胞肺癌不仅仅是一种疾病，”卡米奇说。“在过去 15 年左右的时间里，我们已经开始在这个保护伞内分离不同的疾病。现在，至少有八种不同的分子特异性亚型具有 FDA 批准的治疗方法。”

       基因扩增作为癌症驱动因素

　　这篇题为“MET 扩增 NSCLC 患者中的克唑替尼”的新论文发表在 6 月号的胸腔肿瘤学杂志上，介绍了定义可以用特定药物靶向的 NSCLC 亚群的第三种方法。这第三类不是突变或基因重排，而是通过基因扩增来激活癌基因。当特定基因的通常拷贝数增加时，就会发生基因扩增，但该过程可能难以识别。

　　“与存在或不存在的基因突变或基因重排不同，基因扩增是一个连续变量，”卡米奇说。“你需要多少额外的拷贝才能发挥作用?是因为它对癌症如此重要，所以只增加了一个基因，还是被许多其他基因的增加拖累了染色体的同一部分?你说这个水平重要而这个水平不重要的临界点在哪里?这就是为什么将基因扩增确定为非小细胞肺癌的可定义驱动因素一直具有挑战性的原因。”

　　在这项研究中，Camidge 和辉瑞赞助的研究中的其他研究人员专门关注MET扩增。MET是一种编码通常参与细胞生长的蛋白质的基因。尽管它通常得到很好的控制，但它可能会失调并导致某些癌症的行为。这有时可能由于基因突变或基因重排而发生，但也可能通过基因扩增而发生。

　　如果MET扩增是某些患者的癌症驱动因素，那么抑制MET可以减缓或阻止这些患者的 NSCLC 进展是有道理的。

　　为了验证这一理论，该研究要求医院和癌症中心使用一种称为荧光原位杂交 (FISH) 的基因测试来筛选非小细胞肺癌患者的肿瘤样本进行MET扩增。在 CU 和其他几个地点，METFISH 检测由医学院前内科肿瘤学教授(现已退休)的 Marileila Varella-Garcia 博士进行。

　　在研究期间，共有 88 名具有不同水平MET扩增的患者接受了克唑替尼治疗。尽管克唑替尼目前被许可用作 ALK(间变性淋巴瘤激酶)和 ROS1(c-ros 癌基因 1)抑制剂，用于治疗其他一些亚型 NSCLC。，但它也是一种MET抑制剂。

　　结果表明，MET扩增水平最高的患者对克唑替尼治疗的反应率最高，无肿瘤进展生存期更长，而MET扩增水平较低的患者对治疗反应较差。

　　该研究始于 2006 年，是为有意义的MET基因扩增水平定义相关诊断测试的最大努力之一，并证明MET抑制剂药物可有效治疗由MET扩增驱动的非小细胞肺癌患者。

　　“对于这种罕见的肺癌亚型来说，这是一个漫长而艰难的过程，但我认为这是一个很好的证据，证明有些患者仅靠MET扩增就导致了他们的癌症，”卡米奇说。

       为MET扩增测试和治疗提供理由

　　Camidge 说，由于多种原因，MET扩增驱动的 NSCLC 是独一无二的。首先，它极为罕见，占所有非小细胞肺癌的不到 1%。

　　其次，它往往发生在通常不会被确定为具有致癌驱动因素的肺癌的患者中，包括吸烟者和老年人。

　　“这不是典型的驱动致癌基因亚型，”他说。“它往往会打破我们通常与驱动致癌基因相关的大多数规则，即它们通常存在于年轻人和从未吸烟的人身上。所以，即使你是吸烟者，即使你年纪大了，如果你的医生没有发现驱动癌基因，也没有寻找MET扩增，他们应该考虑一下。”

　　正因为如此，卡米奇说，没有确定驱动癌基因的非小细胞肺癌患者应该考虑接受MET扩增检测。他特别建议使用研究中使用的 FISH 检测方法，而不是仅仅依赖下一代测序，这是一种不同类型的基因检测，在识别MET扩增时可能会返回假阴性。

　　“虽然一些测序测试可以以与 FISH 测试相当的方式可靠地检测基因扩增，但其他的则不能，”卡米奇说。“这一切都隐藏在每个商业公司或学术实验室用来分析其测序数据的软件中。我认为在不久的将来，随着我们更好地定义我们正在寻找的使MET拷贝数信息与临床相关的内容，将其分开.”

　　至于使用MET抑制剂治疗MET扩增驱动的非小细胞肺癌患者，Camidge 表示，制药公司开始探索将MET扩增作为新的和现有MET抑制剂的附加靶点，他希望该团队的发现将有助于为研发提供信息最终帮助患者。

　　“这是一个真正可行的致癌基因，”他说。“这很罕见，但它是真实的。”

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