更新克唑替尼治疗 MET 扩增肺癌的 1 期结果

　　药物克唑替尼对许多与非小细胞肺癌相关的基因靶标具有活性，已经获得 FDA 批准用于治疗 ALK 和 ROS1 阳性肺癌。现在在美国临床肿瘤学协会 (ASCO) 年会上公布的最新 1 期临床试验结果显示，克唑替尼治疗高度 MET 扩增的非小细胞肺癌的反应率为 40%，中位无进展生存期为 6.7 个月，以及。该研究还确定了定义“高度 MET 扩增”癌症的新标准，将 MET 拷贝数从每条染色体 5 个调整为每条染色体 4 个。通过降低“高 MET 扩增”的标准，该研究表明，克唑替尼可能使更多 MET 扩增的患者受益，这比以前认为的要多。

　　该研究是在针对癌症中 MET 扩增的持续工作的背景下进行的。虽然已知基因 MET 的改变会导致肺癌和其他癌症，并且已经开发出靶向 MET 的药物，但这些药物在临床上基本上没有成功。

　　“可能不是这些药物有什么问题;可能是我们不知道该给谁服用这些药物，”乔伊斯·泽夫 (Joyce Zeff) 主席 D. Ross Camidge 医学博士说。科罗拉多大学癌症中心肺癌研究和 CU 医学院胸部肿瘤学主任。

　　事实上，有几种 MET 改变已被证明会导致和/或推动癌症的发展。一种称为“MET 外显子 14 跳跃突变”的类型存在于约 4% 的肺癌中，导致 MET 蛋白降解特别缓慢，导致不适当的积累。另一种称为 MET 扩增的类型会增加 MET 基因本身的拷贝数，从而导致 MET 蛋白的过度生产。

　　扩增可以通过两种方式发生——要么有多个含有 MET 的染色体拷贝，要么一条染色体可能含有 MET 基因本身的额外拷贝。后一种测量是目前试验结果的重点，问题是，需要多少拷贝的 MET 基因在其染色体上才能使患者的癌症对 MET 抑制敏感?

　　换句话说，要使克唑替尼有用，MET 需要放大到什么程度?

　　还有另一种方式来问这个问题：在 MET：染色体的比例是多少时，MET 可能是癌症的主要或唯一遗传驱动因素?由医学博士 Sinead Noonan 领导的 CU 癌症中心肺癌小组 2016 年的一项研究表明，在每条染色体 MET 的比例为 5:1 或更高的情况下，肺癌几乎完全由 MET 驱动，而不是由其他基因改变驱动。(有关测量 MET 扩增背后科学的更详细描述，请参阅相关研究。)

　　早期对克唑替尼治疗 MET 扩增肺癌的 I 期临床试验的分析表明，确实，MET：染色体比率大于或等于 5 的患者最有可能对该药物产生显着反应。然而，在次高的组中确实发生了一些反应。同一项研究的当前 ASCO 报告既扩大了患者数量，又定义了一个新的临界点，以更准确地预测谁会做出反应，即 MET：染色体比率大于或等于 4。

　　报告了 37 名接受克唑替尼治疗的 MET 扩增的非小细胞肺癌患者的结果。在这些患者中，有 20 名被认为具有“高”MET 扩增(MET：染色体比率为 4 或更高)。在这 20 人中，有 8 人对治疗表现出客观反应(40%)，中位无进展生存期为 6.7 个月。其中两名患者表现出完全反应。

　　“虽然单独使用基因拷贝数或使用较低的 MET 扩增率来将更多患者归类为‘MET 阳性’可能很有吸引力，但它并没有对这个领域有多大帮助。相反，它导致将 MET 抑制剂给予那些去该研究的第一作者卡米奇说：“几乎没有什么好处，随之而来的是 MET 领域的许多负面试验和幻灭。”“以大于或等于 4 的比率被 MET 放大的患者，表示 MET 是他们癌症的主要驱动因素，是罕见的，可能仅占所有肺癌的一半左右患者。但如果是你的妈妈或爸爸，你会想知道并治疗它。这些结果表明，克唑替尼可能是对这些患者有吸引力的治疗选择。”

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