个性化细胞疗法组合实现CLL患者完全缓解

　　将激酶抑制剂依鲁替尼与一种称为 CTL119 的研究性个性化细胞疗法相结合，可以使高危慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者完全缓解癌症中心 (ACC)。该团队将在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会(摘要 # 193355)期间展示其对这种联合疗法的初步研究结果。

　　该团队将介绍试验中的前 10 名患者，每名患者均已服用依鲁替尼至少六个月，但尚未完全缓解。然后他们被注入他们自己设计的“猎人”T细胞。可评估反应的 9 名患者中有 8 名在三个月时骨髓中没有疾病证据，并且在中位随访期为 6 个月(范围为 0.5 至 9 个月)后均保持缓解。发现一名患者的骨髓有部分反应。

　　“将依鲁替尼与 CTL119疗法相结合，对这些患者取得了非常有效的结果，并且毒性有限，”吉尔说。“这种更新的耦合方法让我们希望个性化细胞疗法可能成为使用这些类型药物的高危 CLL 患者的重要选择。”

　　CTL119 的制造始于患者自己的 T 细胞，其中一些被移除，然后在宾夕法尼亚大学的临床细胞和疫苗生产设施中使用旨在教导 T 细胞靶向和杀死肿瘤细胞的基因转移技术重新编程。改造后的细胞含有一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的抗体样蛋白，该蛋白旨在与存在于癌性 B 细胞表面的一种称为 CD19 的蛋白质结合。然后将经过修饰的“猎人”细胞输回患者体内，在那里它们繁殖并被认为可以攻击癌细胞。

　　试验中的患者已经服用依鲁替尼至少六个月，并且在连续三天内接受了工程细胞的输注时，他们还没有达到完全的反应。所有人都有 TP53 或 ATM 异常——两个与高风险疾病相关的突变——并且两名患者的 BTK C481S 克隆增加，这也是一个高风险标记。

　　新数据建立在几项临床前研究的基础上，这些研究支持将依鲁替尼与 CAR 疗法一起使用。2016 年 3 月，宾夕法尼亚大学的研究人员在 Blood 上发表了一项研究，该研究表明长期依鲁替尼治疗可逆转 CLL 中 T 细胞的功能障碍，并且将 CAR 疗法与依鲁替尼相结合可增强小鼠的工程化 T 细胞增殖。

　　单独的 CAR 疗法已导致一些 CLL 患者完全缓解和缓解，但并非所有患者都有反应，这一发现促使 Penn 团队寻求可能提高治疗效果的联合疗法。2015 年，Penn Medicine 的研究人员在 Science Translational Medicine 上报告说，接受 CAR 疗法治疗的 CLL 患者的总体反应率为 57%，完全缓解率为 29%。

　　依鲁替尼是一种耐受性良好的口服药物，可改善高危 CLL 患者的症状和生存率，但不能治愈，需要终生持续治疗。它本身很少引起完全缓解。作者说，该药物的第一年可能为从患者身上收集 T 细胞并随后进行潜在治愈性 T 细胞疗法提供了一个最佳窗口。

　　“这些患者的疾病负担较低，并且在疾病过程中较早接受治疗，这与其他研究不同，”吉尔说。“用个性化细胞疗法治疗 CLL 患者的挑战之一是没有足够健康的细胞来制造。结果表明，依鲁替尼恢复了患者的 T 细胞活性。

　　接受 CTL119细胞的所有 10 名患者在接受输注后的几天内都经历了轻度细胞因子释放综合征 (CRS)，这是一种已知的潜在致命毒性类型;然而，没有需要用托珠单抗治疗，托珠单抗是一种免疫抑制剂，可阻断炎性细胞因子 IL-6 的作用。所有人都从他们的 CRS 中恢复了过来。

　　CRS 可能包括不同程度的流感样症状，包括高烧、恶心和肌肉疼痛，以及暂时的神经系统症状，包括谵妄，在更严重的情况下，可能会出现低血压和呼吸困难，可能需要在重症监护室进行治疗.研究中的一名患者出现了肿瘤溶解综合征并康复。

　　作者说，更长时间的随访将揭示这些结果的持久性，并可能支持对伊布替尼和 CAR 治疗的一线方法的评估，以消除对慢性治疗的需求。

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