乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂的耐药性以多种方式产生

　　根据发表在《癌症》杂志上的研究，乳腺癌细胞以多种方式对靶向 CDK4/6 的疗法(例如帕博西尼(Ibrance))产生耐药性，临床前研究表明，不同的疗法组合可能会预防和克服对这些抗癌药物产生耐药性Research，美国癌症研究协会的期刊。

　　“CDK4/6 抑制剂帕博西尼现在是 ER 阳性乳腺癌患者治疗的重要组成部分，”Nicholas C. Turner 博士说，他是伦敦癌症研究所的团队负责人，也是伦敦癌症研究所的顾问。位于英国伦敦的皇家马斯登。“不幸的是，大多数患者最终会出现疾病进展，因为他们的肿瘤对抗癌药物产生了耐药性。

　　“我们着手确定 ER 阳性乳腺癌细胞如何对 CDK4/6 抑制剂(如帕博西尼)产生耐药性，以便确定抗癌药物的潜在组合，这些组合可以延迟耐药性的发生或在耐药性出现后克服耐药性，”特纳继续说。“我们的临床前研究确定了一种三联疗法组合，可以显着延迟对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性，这种组合正在 II 期临床试验中进行测试。我们还发现耐药性是通过多种机制产生的，这表明我们需要开发测试来确定个体患者产生耐药性的特定机制，以确定获得耐药性后的最佳治疗方案。”

　　西班牙巴塞罗那 Vall d'Hebron 肿瘤学研究所的首席研究员 Turner、Violeta Serra 博士及其同事最初筛选了一个包含 3,530 种化合物的库，以确定它们与 CDK4/6 抑制剂帕博西尼 一起阻断肿瘤生长的能力。体外 ER 阳性乳腺癌细胞系。在与帕博西尼协同作用的化合物中有几种抑制 PI3K 途径。

　　在源自患者的异种移植模型中，与结合 CDK4/6 抑制剂或 PI3K 抑制剂的氟维司群相比，结合 CDK4/6 抑制剂、激素疗法(氟维司群)和 PI3K 抑制剂可导致更大的肿瘤消退。Turner 解释说，这些数据为最近启动的测试这些三联抗癌药物的II 期临床试验提供了额外的生物学原理，并表明它们具有延缓疾病抵抗力的潜力。

　　进一步的分子分析确定了 ER 阳性乳腺癌细胞对 CDK4/6 抑制剂产生抗性的几种机制，包括 CCNE1 基因的扩增和 RB1 基因的缺失。体外分析表明，通过 CCNE1 基因扩增获得 CDK4/6 抑制剂抗性的细胞对 CDK2 的靶向敏感，而通过 RB1 基因丢失获得抗性的细胞不敏感。

　　“我们的下一步是查看对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性的 ER 阳性乳腺癌患者的肿瘤样本，以确定我们在临床前研究中确定的耐药机制是否反映了临床上发生的情况，”特纳说。“如果他们这样做，我们将需要开发测试来筛选这些不同的耐药机制，以便患者可以被引导到最合适的治疗方案。”

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