在肿瘤中实现高浓度舒尼替尼与提高生存率有关

　　根据将在第 32 届 EORTC 上发表的研究，一种给予间歇性、高剂量抗癌药物舒尼替尼的策略对晚期癌症患者具有良好的耐受性，并增加了肿瘤中药物的浓度，这与提高生存率有关-NCI-AACR 分子靶标和癌症治疗研讨会，在线举行。

　　患有一系列晚期癌症的患者，尤其是肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤和消化系统肉瘤(胃肠道间质瘤)，可以用舒尼替尼治疗——一种抑制癌细胞表面受体的药物，称为酪氨酸激酶 (TKs)，在肿瘤的发展和进展中起重要作用。它目前的注册剂量为每天一次 50 毫克。尽管许多患者起初对药物反应良好，但最终会产生耐药性。给予大剂量的药物以在肿瘤本身中达到更高的浓度也受到严重毒副作用的限制。

　　来自荷兰奈梅亨 Radboud 大学医学中心肿瘤内科系的 Sophie Gerritse 博士说：“不幸的是，所有患者的内在和获得性耐药性阻碍了舒尼替尼的持久临床益处。我们需要充分利用舒尼替尼和其他 TK 抑制剂的潜力，以提高它们在已注册使用的癌症中的疗效，并将其重新用于其他类型的癌症。

　　“我们已经显示在I期临床试验，给予高剂量间歇舒尼替尼300毫克，每周或700毫克每两个星期一次到晚期患者的肿瘤是安全的，导致了药物的更高的峰值浓度，一旦血液血浆样品，与常规相比，剂量，并且它具有有希望的临床益处。

　　“在最近的这项研究中，我们评估了血液中高浓度的舒尼替尼是否会导致肿瘤中的浓度更高，以及对患者预后的影响。”

　　Gerritse博士和她的同事们收集并分析血液样本从82名患者在I期临床试验是在阿姆斯特丹大学医学中心2014年和2018年的血液样本间进行舒尼替尼，然后几次治疗前治疗后开始拍摄。在治疗开始后的第 17 天，他们还对其中 36 名患者进行了皮肤活检，并对 36 名患者中的 22 名进行了肿瘤活检。这些分析是与同样来自 Radboud 的 Nielka van Erp 博士合作进行的。

　　“这项试验有五个重要发现，”Gerritse 博士说。“舒尼替尼的最大耐受剂量是每周一次 300 毫克或每两周一次 700 毫克，其副作用与每天 50 毫克的正常计划相当。通过这个计划，我们能够在血液样本中产生非常高的舒尼替尼浓度峰值—比每天服用 50 毫克的剂量高 18 倍。我们还能够在肿瘤中获得非常高的舒尼替尼浓度。然而，我们发现血浆中舒尼替尼的最大浓度低估了肿瘤中的浓度。 19. 事实上，血液和皮肤中的浓度与肿瘤中的浓度之间没有关系。

　　“在这个由 22 名患者组成的小组中，我们发现所达到的肿瘤浓度与总体存活率和癌症进展前的时间长度之间存在统计学上的显着关系。这是第一次证明肿瘤中高浓度的舒尼替尼，与血液中的浓度相反，接受高剂量间歇舒尼替尼治疗的患者的临床结果得到改善。这一有趣的发现必须在大型临床试验中进一步验证。

　　“我们的研究结果有可能改变多靶向 TK 抑制剂(如舒尼替尼)的剂量和时间表，从而提高其临床疗效。这项研究的一个重要结果是血液中舒尼替尼的浓度低估了相应的舒尼替尼浓度。肿瘤中的药物。”

　　在这一 I 期试验中，近一半的患者患有肠癌;其他癌症包括胆管、乳腺、激素和神经系统、胰腺、肝脏、头颈部和卵巢。基于这些结果，该研究的首席研究员、来自 Radboud 的 Henk Verheul 教授启动了另外两项 II/III 期临床试验：一项针对晚期肠癌患者，每两周一次服用 700 毫克舒尼替尼，而三氟尿苷/ Tipiracil (TAS-102)，一种用于晚期复发性胶质母细胞瘤患者，与洛莫司汀标准治疗相比，每两周一次给予 700 毫克舒尼替尼。他们还在实验室中使用间歇性高剂量策略研究其他可能有趣的 TK 抑制剂。

　　Emiliano Calvo 教授代表 EORTC 担任 EORTC-NCI-AACR 研讨会的联合主席;他是西班牙马德里 START 马德里集团的主任，也是马德里 START 马德里-Centro Integral Oncológico Clara Campal 医院的临床研究主任，但他没有参与这项研究。他评论说：“这项研究的发现表明，舒尼替尼在血液中的浓度与肿瘤中的浓度无关，而且这些较高的肿瘤药物浓度与临床结果相关，这很有趣也很重要。它具有很多生物学意义，因为，最终，我们看到了肿瘤中发生的情况，与我们看到的血液药物浓度水平或更远的患者口服药物剂量相比，这离治疗目标更近了一步。

　　“它有可能改变 TK 抑制剂和可能的其他药物的使用，因为当我们谈论‘精准肿瘤学’时，它不仅涉及针对特定患者和肿瘤的正确药物，还涉及为特定患者选择合适的剂量。每个患者都通过这样的方法。知道其他类别的抗癌药物是否也能看到这种效果，当然，前瞻性地验证这些数据会很有趣。

　　“间歇性高剂量舒尼替尼增加肿瘤中的浓度并与改善生存相关的发现也很重要，因为患有这些类型的晚期癌症的患者迫切需要优化治疗，因为有时肿瘤进展不是由于原发耐药而是相反，由于患者体内的药物水平不足以对抗他或她的癌症。”

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