新型组合靶向晚期激素驱动乳腺癌的耐药机制

　　内分泌治疗获得性耐药给激素受体阳性乳腺癌患者带来了挑战。从历史上看，生存率和生活质量结果的改善使内分泌治疗成为该患者群体治疗的支柱。然而，多达 40% 的最初对内分泌治疗有反应的肿瘤会对治疗产生耐药性。调查人员已将注意力转向识别策略以规避抵抗机制。两个最突出的途径是研究利用 CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂的联合疗法。

　　在最近的OncLive Peer Exchange® 中，一组乳腺癌专家讨论了 CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的最新数据，并分享了他们在实践中使用这些药物的经验。医学博士 Dejan Juric 说：“我们需要在癌症受伤的地方狠狠打击它，不允许疾病负担增加、细胞数量增加或抵抗机制的数量增加。”

　　CDK4/6 抑制剂：最新的操作系统数据

　　三种 CDK4/6 抑制剂已被 FDA 批准用于激素受体阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者。最初的批准是基于无进展生存期 (PFS) 的改善。然而，来自多项临床试验的数据表明，这些药物具有总生存期 (OS) 益处。

　　在二线和后续线设置中，MONARCH-2 试验 (NCT02107703) 显示，在激素受体阳性、HER2-经内分泌治疗进展的阴性晚期乳腺癌，无论其绝经状态如何。

　　在 PALOMA-3 试验 (NCT01942135) 中，中位随访 44.8 个月后，将帕博西尼 (Ibrance) 添加到氟维司群后，激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的 OS 获益为 6.9 个月以前对内分泌治疗有反应的癌症。具体而言，帕博西尼组报告的中位 OS 为 34.9 个月，而安慰剂组为 28.0 个月。此外，在中位随访 73.3 个月后，这一获益得以维持，帕博西尼组的中位 OS 为 34.8 个月，安慰剂组为 28.0 个月(P < .0221)。

　　“[PALOMA-3] 是一项独特的试验，因为它包括接受了大约三分之一的先前化疗和多线治疗的患者，[并且] 对照组表现不佳，”Hope S. Rugo 说，医学博士，FASCO，2020 年癌症护理巨人®教育类别奖得主。“这表明，没有接受化疗的那组可能对内分泌治疗总体上更敏感，与其他试验相比，他们的生存率存在差异。”

　　同样，使用瑞博西尼 (Kisqali) 也观察到 OS 益处。在 MONALEESA-3 试验 (NCT02422615) 中，包括在一线和二线环境中使用瑞博西尼加氟维司群或安慰剂加氟维司群治疗的绝经后妇女，在两个瑞博西尼治疗的人群中都观察到了治疗益处。8“[调查人员] 表明，在二线设置中，OS 的绝对差异非常显着，有 6 个月的差异。他们仍然没有达到一线设置的中位数，但风险比为 0.64，表明在这组绝经后患者的一线设置中受益，”Rugo 说。

　　Rugo 说，MONALEESA-7 (NCT02278120) 是第一个显示 CDK4/6 抑制剂加内分泌治疗晚期乳腺癌患者一线治疗具有统计学显着 OS 益处的临床试验。该试验将激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者以 1:1 的比例随机分配接受瑞博西尼或安慰剂加戈舍瑞林和非甾体芳香酶抑制剂(即来曲唑或阿那曲唑)或他莫昔芬。

　　中位随访 53.5 个月(最少 46.9 个月)后，瑞博西尼加内分泌治疗的中位 OS 为 58.7 个月，而安慰剂加内分泌治疗的中位 OS 为 48.0 个月(HR，0.76;95% CI，0.61-0.96)。在接受非甾体芳香酶抑制剂治疗的患者中，瑞博西尼也观察到了类似的生存获益，中位 OS 分别为 58.7 个月和 47.7 个月(HR，0.80;95% CI，0.62-1.04)。“中位 OS 增加了 [大约] 11 个月……这个 [试验包括] 近 700 名患者，数据 [正在] 改变实践，”鲁戈说。

　　根据这些临床试验和其他试验的数据，这些试验在终点(包括首次化疗时间、无化疗生存期和 PFS)方面显示出显着益处，小组成员指出，很难找到激素受体阳性的 HER2 患者-阴性乳腺癌，不应接受 CDK4/6 抑制剂治疗，尤其是在一线治疗中。“以后使用这些疗法可能会出现问题，”尤里克说。“如果在一线环境中发生灾难性的事情，一些患者可能永远不会得到这种治疗。”他解释说，虽然这些患者的 OS 历史上约为 2 年，但加入 CDK4/6 抑制剂的较新研究数据报告的中位 OS 为 4 或 5 年，这使它们成为非常宝贵的治疗选择。

　　在 CDK4/6 抑制剂之间进行选择

　　研究人员尚未提供帕博西尼、瑞博西尼和玻玛西林之间的比较数据。主持人 Andrew D. Seidman，医学博士，询问小组成员他们如何“解析这种财富的尴尬”来决定为他们的患者使用哪种药物。小组成员在决定时引用了多种因素，例如临床试验、毒性特征、药物靶点、获取和财务问题以及剂量减少的难易程度之间的资格标准差异。

　　Juric 说，他特别关注生成原始数据的人群。“如果我有一个绝经前患者，我会开瑞博西尼。如果我的患者患有原发性内分泌耐药乳腺癌，内脏疾病负担高，其中 ER 和 [孕激素受体] 状态在数量或阳性方面受到质疑，我不担心 [胃肠道] 毒性，那么我真的很喜欢玻玛西林，”他说。

　　尽管这些药物相似，都被归类为 CDK4/6 抑制剂，但 Juric 表示，它们是不同的药物，具有不同的化学结构和不同的靶点抑制特性。“乳腺癌往往真正主要依赖于 CDK4，至少最初是这样，帕博西尼在那里是等效的，[而] 其他 2 种药物优先作用于 CDK4。这可能不一定会在这些试验的第一次读数中发挥作用，但当您开始寻找更长的效果或更远的临床终点时，它们可能会发挥作用，”他说。

　　Nicholas P. McAndrew, MD, MSCE 指出，在整个研究中寻找合格标准可能有助于治疗决策，他指出，与现实世界的证据相比，帕博西尼错过的预设 OS 终点之间存在的生存数据存在差异。“已经进行了后续分析，以及对帕博西尼的探索性和其他有趣的 OS 分析检查了真实世界的证据，例如来自 Flatiron 数据库的证据，”McAndrew 说。“这些数据表明，帕博西尼具有潜在的 OS 益处，这让人们更倾向于真正质疑我们看到的这些生存差异是否主要是因为研究设计和纳入了未纳入研究的患者。其他试验。”Aditya Bardia, MD, MPH 讨论了这些药物的毒性特征和给药的便利性，指出“瑞博西尼和帕博西尼往往会引起更多的骨髓抑制，而玻玛西林往往会引起更多的腹泻。”他解释说，当需要减少这些药物的剂量时，帕博西尼更具挑战性，因为“您必须将药丸从 125 毫克改为 100 毫克，而使用瑞博西尼，您从 3 片开始，然后减少到 2 片。”随后，帕博西尼需要“再次致电保险公司并获得 100 粒新药，”他说。

　　考虑 PIK3Cα 突变

　　Juric 说，在大约 40% 的 ER 阳性转移性乳腺癌患者中可以发现PIK3Cα 中的激活突变和由此产生的蛋白质激活，并强调应该在获得第一个诊断样本时寻找PIK3Cα。“PIK3Cα 是细胞信号的重要调节器，它介导来自细胞膜并进入细胞周期机制的生长信号，”他补充道。

　　尽管通过 PIK3Cα 突变激活 PI3K 通路与激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的不良预后相关，但 SOLAR-1 试验 (NCT02437318) 显示这些患者的中位 OS 有 7.9 个月的数值改善当 PI3K 抑制剂 阿培利司 (Piqray) 添加到氟维司群时。10在PIK3Cα突变体队列中，阿培利司组的中位 OS 为 39.3 个月(95% CI，34.1-44.9)，而在接受安慰剂加氟维司群治疗的患者中为 31.4 个月(95% CI，26.8-41.3)。然而，OS 结果没有跨越预先指定的疗效边界。

　　在肺和/或肝转移患者中，阿培利司组的中位 OS 为 37.2 个月(95% CI，28.7-43.6)，而安慰剂组为 22.8 个月(95% CI，19.0-26.8)(HR，0.68;95% CI， 0.46-1.00)。“当我们观察内脏患者组时，[一组]我们本以为会做得更差，我们看到了一个好处的建议，”鲁戈说。“尽管您无法对此做出统计结论，但在您希望避免接受化疗的情况下治疗患者，这对我们来说非常鼓舞人心。”

　　由于已知具有PIK3Cα突变的患者预后较差，因此 Juric 强调了在临床环境中或寻求临床试验中对这些患者使用阿培利司等药物的重要性。“[SOLAR-1 数据匹配] CDK4/6 临床试验的其他一些分析，[包括] MONARCH-2 和 MONALEESA-3 试验，”他说。“玻玛西林和瑞博西尼在 ER 阳性疾病中的研究结果表明，PIK3CA患者突变在 CDK4/6 臂和控制臂中的表现往往较差。”Juric 指出，虽然 PIK3Cα 不一定是 CDK4/6 获益的预测因子，“如果你看绝对数字，[这些患者] 与双臂的野生型相比往往表现不佳”，因此考虑额外的治疗策略很重要对于这些患者，如PI3K抑制剂。

　　Juric 表示，SOLAR-1 试验的重点是涉及 PIK3Cα 基因外显子 7、9 和 20 的 11 个突变，其中大部分是热点突变。他说，这些突变约占所有 PIK3Cα 突变的 80%，对这些患者来说，在氟维司群中加入阿培利司的好处是“不可否认的”。他说，需要进一步研究的一个领域是具有非热点突变的患者，这些突变也可以激活蛋白质。“对于非热点突变，我们必须与我们的显微病理学家合作......我给你举个例子：R88Q不在 SOLAR-1 的最初 11 个突变中。但这种突变会改变蛋白质的功能吗?是否有可能激活该途径?如果是这样，我会争辩说这是我们应该研究或使用 PI3Kα 抑制剂(如 阿培利司)的环境，”他说。

　　小组成员继续讨论支持使用 PIK3Cα 抑制剂阿培利司联合氟维司群治疗PIK3Cα突变、激素受体阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的真实世界数据，其中包括一项评估来自法国 10 个中心的数据的研究。总共有 209 名之前接受过至少 2 次既往全身治疗(中位数，4 次)，包括芳香酶抑制剂和 CDK4/6 抑制剂的患者接受了治疗，前提是他们没有任何禁忌症。

　　研究人员发现，阿培利司和氟维司群的组合具有临床相关功效且耐受性良好，最常见的 3/4 级不良反应是高血糖、皮疹、腹泻和疲劳。研究人员还评估了对组合反应的预测因子。“他们发现之前使用依维莫司 [Afinitor] 并不是使用阿培利司效果更差或更好的预测因素，”Bardia 说。“令人惊讶的是，先前使用氟维司群与氟维司群加阿培利司的结果改善相关。”

　　在评估患者的PIK3CA突变时，Bardia 说他的机构在可用时对组织标本进行基因分型，特别是在一线环境中。此后，他们通常进行基于血浆的基因分型。“基于血浆的基因分型的一个优势是，如果最初的基于组织的基因分型显示 PI3K 突变，并且患者在来曲唑和 CDK4/6 抑制剂治疗后出现进展，那么一个子集可能已经获得了可以在血液中检测到的PIK3Cα突变， “ 他说。“为了让患者获得获得 PI3K 抑制剂的最大机会，这是进行基于血浆的基因分型的绝佳时机。”

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