ALK 抑制剂的成功促使寻找非小细胞肺癌的作用

      针对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因融合的新型药物的快速发展已成为非小细胞肺癌 (NSCLC) 靶向治疗时代的成功案例之一。1,2然而，ALK 的致癌激活，通常通过融合或其他基因重排、扩增或激活点突变(通常伴随 ALK 蛋白表达)出现在一系列其他癌症类型中。这促使研究人员探索 ALK 抑制剂是否能在更广泛的领域有效的问题。

　　非小细胞肺癌以外的 ALK 抑制剂的第一个适应症是间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)，其中在多达 90% 的儿科病例中发现了 ALK 基因融合。2021 年 1 月，FDA 批准克唑替尼 (Xalkori) 用于治疗儿科和年轻成人 ALK 阳性 ALCL 患者，使其成为美国第一个批准用于该患者人群的 ALK 抑制剂。6,7第二代 ALK 抑制剂艾乐替尼 (Alecensa) 在日本获批用于该适应症。

　　同时，一些神经母细胞瘤也与激活的 ALK 突变有关，和克唑替尼、艾乐替尼和第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼 (Lorbrena) 在这种情况下已显示出潜力，临床试验正在进行中。

　　病例报告的结果表明 ALK 抑制剂活性发生在一系列其他癌症类型中，但正如一些评论员所观察到的那样，ALK 阳性肿瘤的低频率可以使寻找这些患者类似于大海捞针。研究人员正在使用新的试验设计来评估 ALK 抑制剂在一系列实体瘤类型中的应用，但目前，除 NSCLC 之外的 ALK 抑制剂的广泛临床验证仍然难以实现。

　　多种肿瘤中的 ALK

　　ALK 是一种受体酪氨酸激酶，自 1990 年代被发现以来，它就与癌症的发展有关。ALK最初被描述为以前未知的基因，它与核磷蛋白(NPM1)基因并列在 ALCL 细胞系中发现的独特染色体重排中。

　　随后，在几乎所有儿科和大约一半的成人 ALCL(一种罕见的非霍奇金淋巴瘤)病例中都发现了ALK基因融合，主要是NPM1-ALK融合。

　　由于基因组测序的努力，已经在多种癌症类型中发现了ALK基因融合，具有多个融合伙伴基因。在肺癌中，主要的ALK融合是EML4-ALK，而大约一半的炎性肌纤维母细胞瘤 (IMFT) 患者表现出TPM3/4-ALK融合。研究结果表明，涉及不同伴侣的ALK融合在致瘤潜力方面有所不同，但在每种情况下，结果都是 ALK 激酶的组成型激活。已鉴定出ALK融合的其他癌症类型包括肾癌、胰腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌。

　　神经母细胞瘤是一种起源于未成熟神经细胞的儿童癌症，约占儿童癌症死亡人数的 10%，其特征是不同类型的致癌ALK改变。ALK基因中的生殖细胞功能获得性突变导致大约一半的神经母细胞瘤家族性病例。在大约 10% 的散发性神经母细胞瘤患者中也观察到ALK突变。

　　这些突变通常在激酶结构域内发现，驱动不依赖配体的 ALK 激活。在神经母细胞瘤中，最常见的种系ALK突变是 R1275Q、R1192P 和 G1128A。除了 F1174L 和 F1245C，R1275Q 也是ALK 中最常见的散发性突变之一。ALK突变的频率已显示在复发患者中增加，因为继发性突变导致耐药性的出现。

　　除了融合和突变，在许多肿瘤类型中观察到ALK基因扩增和拷贝数增加，包括神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和食道癌。

      ALK 阳性 ALCL

　　ALK 阳性 ALCL 的预后优于 ALK 阴性疾病，一般来说，在一线以蒽环类药物为基础的化疗可以有效治疗。然而，许多患者会出现疾病复发，并且历来缺乏有效的治疗选择。

　　FDA 根据 1/2 期 ADVL0912 研究 (NCT00939770) 的数据批准克唑替尼用于治疗复发/难治性 ALK 阳性 ALCL 患者，其中通过免疫组织化学 (IHC) 或荧光原位杂交 (FISH) 评估 ALK 阳性) 测试。

　　研究人员招募了 1 至 21 岁的复发/难治性实体瘤或 ALCL 患者。在第一阶段剂量递增期间，每天两次剂量高达 280 mg/m2的耐受性良好。16 进行了几个 2 期剂量扩展队列研究，包括先前接受过至少 1 种全身治疗的 ALK 阳性 ALCL 患者。这些患者每天接受两次 280 mg/m2(n = 20) 或 165 mg/m2(n = 6) 的克唑替尼。

　　观察到的客观缓解率 (ORR) 为 88%(95% CI，71%-96%)，其中包括 81% 的患者的完全缓解 (CR)。39% 的患者反应持续 6 个月，22% 的患者反应持续 12 个月。以 280 mg/m2 的剂量治疗的所有患者都经历了至少 1 次 3 级或更高的不良事件 (AE)，在 85% 的病例中，这被认为可能、很可能或肯定与克唑替尼有关，最常见的是中性粒细胞减少症。

　　在日本一项涉及复发/难治性 ALK 阳性 ALCL 的临床试验中对艾乐替尼进行了评估。2020 年 2 月，罗氏的日本子公司中外制药宣布批准艾乐替尼用于该适应症 19，基于 ORR 为 80%(90% CI，56.2%-95.9%)，包括 6 个 CR 和 2 个部分缓解 (PR)，在 10 名参加 2 期试验(UMIN-CTR 独特试验编号 UMIN000016991)的患者中。一年无进展 (PFS)、无事件生存率和总生存率 (OS) 率为 58.3%(90% CI，28.6-79.3%)，70.0%(90% CI，39.6-87.2%)和 70.0%(90% CI，39.6-87.2%)。最常见的 AE 是腹泻、上呼吸道感染、皮疹和碱性磷酸酶水平升高，而中性粒细胞减少是最常见的 3 级及以上 AE。

　　更广泛的临床验证

　　2021 年 2 月，儿童肿瘤学组的研究人员公布了 ADVL0912 试验神经母细胞瘤队列的结果。在接受每日两次 280 mg/m2克唑替尼治疗的 20 名神经母细胞瘤患者中，ORR 为 15%(95% CI，3.3%-34.3%)，包括 1 次 CR 和 2 次 PR。所有有反应的患者都表现出 R1275Q 突变。

　　劳拉替尼正在 NANT 2015-02 1 期试验 (NCT03107988) 中对 ALK 阳性神经母细胞瘤患者进行研究。最近报告了初步结果;32 名患有 ALK 突变或扩增的复发性/难治性神经母细胞瘤患者接受了 45、60、75、95 或 115 mg/m2/天的剂量治疗，用于 18 岁及以下患者(儿科队列;n = 21)和 100或 18 岁以上患者 150 毫克/平方米/天(成人队列;n = 11)。

　　儿科队列有 1 例 CR、1 例 PR、3 例轻微反应和 5 例疾病稳定 (SD) 患者;在成人队列中，有 2 例 CR、3 例 PR、3 例轻微反应和 2 例 SD。最常见的治疗相关 AE 包括体重增加、高甘油三酯血症和高胆固醇。1/2 级严重程度的记忆和注意力障碍是成人队列中最常见的神经认知毒性。

　　ADVL0912 试验还包括 14 名 ALK 阳性 IMFT 患者。在该人群中，克唑替尼也被发现非常有效，ORR 为 86%(95% CI，57%-98%)，包括 36% 患者的 CR。18 CREATE 研究 (NCT01524926) 纳入了多个队列接受克唑替尼治疗的 MET 或 ALK 驱动的癌症患者。在一组 ALK 阳性 IMFT 患者(n = 12)中，ORR 为 50%(95% CI，21.1%-78.9%)。疾病控制率为100%(95% CI，73.5%-100%)，1年PFS和OS率分别为73.3%(95% CI，37.9%-90.6%)和81.8%(95% CI，44.7) %-95.1%)，分别。常见的 AE 包括恶心、疲劳、视力模糊、呕吐和腹泻。

　　在 1b 期 PROFILE 1013 试验 (NCT01121588) 中，在非 NSCLC 肿瘤中研究了克唑替尼，其中 ALK 基因易位或倒位事件由 IHC、FISH 或逆转录酶聚合酶链反应或测序确定。研究人员在 53% 的淋巴瘤患者中观察到客观缓解，包括 8 次 CR 和 1 次 PR，在 67% 的 IMFT 患者中观察到客观缓解，包括 1 次 CR 和 5 次 PR。

　　PROFILE 1013 还招募了 17 名患有各种其他 ALK 阳性肿瘤类型的患者。在这些患者中，结直肠癌和甲状腺髓样癌患者的 ORR 为 12%，包括 2 个 PR。

　　除此之外，ALK 抑制剂在其他癌症类型中的活性或其他下一代 ALK 抑制剂活性的证据主要限于色瑞替尼 (Zykadia) 的病例报告和布加替尼 (Alunbrig) 的临床前活性，尽管许多临床试验是根据对 ClinicalTrials.gov 的搜索，正在进行中。

　　这些病例报告表明 ALK 抑制剂在一系列 ALK 阳性癌症中具有潜在活性，包括肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和结肠直肠癌。值得注意的是，最近的一项研究确定了 7 名患有罕见 ALK 阳性肿瘤的患者，这些患者在临床试验之外接受了艾乐替尼(n = 5)或克唑替尼(n = 2)作为初始治疗。初始治疗的 ORR 为 85.7%(95% CI，44%-97%)。接受艾乐替尼的 5 名患者中有 2 名 CR 和 2 名 PR，接受克唑替尼的患者均经历了 PR。肿瘤类型包括IMFT、组织细胞增生症、组织细胞肉瘤、骨肉瘤和腮腺癌。

　　由于低频的ALK的改变和在所述特定种类的异质ALK参与的改变，研究者已发现，导电随机ALK抑制剂的临床试验在非NSCLC肿瘤是极具挑战性。他们转而采用篮式和伞式试验设计，无论组织学如何，都招募了ALK改变的患者。

　　2021 年美国临床肿瘤学会年会强调了两个这样的试验设计。在 TAPISTRY 2 期试验 (NCT04589845) 中，ALK融合阳性非 NSCLC 肿瘤患者被纳入艾乐替尼治疗组。252 期 ALpha-T 试验 (NCT04644315) 正在向患有任何局部晚期或转移性实体瘤的成年人施用艾乐替尼，不包括肺癌和未知原发癌，具有ALK融合或选定突变(R1275Q、F1245C、F1174X)。该试验正在测试一种新颖的分散式设计，该设计允许在任何地点注册，并允许移动护士在家中进行大多数评估。