他拉唑帕尼（Talazoparib ）有效对抗预处理的转移性去势抵抗性前列腺钙

　　他拉唑帕尼是一种有效的聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 抑制剂，在经过大量预处理的晚期转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 男性中实现了持久的抗肿瘤活性，其基因改变直接或间接与同源重组修复 (HRR) 相关，一项国际、开放标签、II 期试验显示。

　　在 104 名患者的队列中，客观缓解率 (ORR) 为 29.8%(95% CI，21.2-39.6%)，英国伦敦癌症研究所和皇家马斯登医院的 Johann S de Bono 博士，和同事在《柳叶刀肿瘤学》上报道。

　　达到客观反应的中位时间为 3.4 个月(四分位距 [IQR]，1.8-5.4 个月)，而中位反应持续时间为 12.8 个月(95% CI，6.5 个月至不可评估)。总体而言，中位放射学无进展生存期 (PFS) 为 5.6 个月(95% CI，3.7-8.8 个月)，而总生存期(OS)为 16.4 个月(12.2-19.9 个月)。

　　最常见的 3 至 4 级治疗中出现的不良事件 (AE) 本质上是血液学的，在整个组中发生率相对较低。

　　“据我们所知，这项研究是第一个国际 2 期试验，旨在评估他拉唑帕尼在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的抗肿瘤活性和耐受性，其中 DDR(DNA 损伤反应)基因发生改变，这些基因与 HRR预处理，”德博诺和同事写道。

　　“这些结果支持对他拉唑帕尼的进一步评估，”研究人员总结道。

　　他拉唑帕尼目前被批准用于“治疗种系BRCA1突变和BRCA-2突变的人类表皮生长因子受体 2(HER2，Erb-2)阴性转移性或局部晚期乳腺癌”，研究作者写道并指出，据他们所知，这是“评估他拉唑帕尼单药治疗的抗肿瘤活性和耐受性的第一项国际试验”在该患者群体中进行。

　　TLAPRO-1 在 14 个不同国家的 43 家医院、癌症中心和医疗中心招募了患者。

　　招募仅限于患有可测量疾病且 DNA 改变可能对 PARP 抑制敏感的患者。

　　在 104 名患者中，4%仅有BRCA1改变，50%仅有BRCA2基因改变;14% 有单独的ATM改动;4% 有单独的PALB2改变，其余 21% 有其他 HRR 基因改变。患者已接受至少一种基于紫杉烷的化疗方案治疗转移性疾病，接受恩杂鲁胺或阿比特龙或两者均出现进展。

　　研究参与者以 1 毫克/天的剂量或 0.75 毫克/天的较低剂量口服他拉唑帕尼，用于中度肾功能损害的患者。中位治疗持续时间约为 6 个月。

　　“主要终点是确认的客观反应率，定义为根据 RECIST 1.1 的完全或部分反应的最佳整体软组织反应，”作者指出。

　　从 HRR 基因改变组的治疗反应来看，46% 的患者有BRCA2改变，50% 的患者有BRCA1改变;25% 的PALB2改变和 12% 的ATM改变达到 ORR。在BRCA1或BRCA2改变的男性中观察到最佳反应，其中中位 PFS 为 11.2 个月(95% CI，7.5-19.2 个月)，而中位 OS 为 24 个月(95% CI，16.2 个月至不可评估)。

　　大多数接受基线和基线后评估的患者还显示肿瘤负荷、前列腺特异性抗原 (PSA) 水平和循环肿瘤细胞计数降低，其中BRCA1或BRCA2改变的患者中观察到的比率最高。

　　最常见的 3 至 4 级治疗紧急 AE 为 31% 的患者贫血，9% 的血小板减少症和 8% 的中性粒细胞减少症，所有贫血和中性粒细胞减少事件均为 3 级。严重的治疗紧急 AE 发生在大约 1-患者总数的三分之一。全因治疗出现的 AE 导致 26% 的患者剂量减少，37% 的患者中断剂量。

　　由于该研究的开放标签设计，该研究有几个局限性，包括缺乏对照组和潜在的研究者偏见。

　　III 期 TALAPRO-2 试验目前正在评估使用他拉唑帕尼加恩杂鲁胺作为 mCRPC 男性患者的一线治疗，有或没有 HRR 基因改变。在评论这项研究时，来自意大利梅尔多拉的 Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) 的 Vincenza Conteduca 医学博士和医学博士 Ugo De Giorgi 指出，在其他研究中也观察到了类似的结果，其中 PARP 抑制剂具有在 DDR 缺陷男性的 mCRPC 治疗中进行了评估。

　　例如，TOPARP-A和TOPARP-B试验表明，奥拉帕尼对经过大量预处理的 mCRPC 的男性也有活性。

　　随后的 III 期Profound 试验同样表明，与单独使用阿比特龙或恩杂鲁胺相比，HRR 缺陷型 mCRPC 男性在接受奥拉帕尼加阿比特龙或恩杂鲁胺联合治疗时具有更好的 PFS 和 OS。

　　然而，正如社论所指出的，“分子分层似乎是这些患者的一个关键方面。”

　　正如他们所指出的，在 TALAPRO-1 试验本身中，对 1425 名男性进行了基因改变筛查，但其中 1297 人没有 HRR 基因改变或不符合其他资格标准。其他 PARP 抑制剂 mCRPC 试验中的许多患者也没有通过分子筛查。

　　“因此，大约 30% 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者可能无法进行 DDR 突变的预测测试，这些患者由于组织取样或质量不足或两者兼有而无法从 PAPR 抑制剂治疗中受益，”Conteduca 和 De Giorgi说过。

　　总体而言，社论者指出，TALAPRO-1 试验的结果确实提供了一个理由，将这种药物作为一种治疗选择，用于治疗严重的预先治疗的患有侵袭性 DDR 缺陷型前列腺癌的患者。

　　“然而，我们仍然需要根据生物学学习如何最大限度地利用它的机会，”他们警告说。“在这方面，相关研究或 DDR 生物标志物开发的最佳方法应该结合组织和血浆分析。”

　　PARP 抑制剂他拉唑帕尼已被证明可以在 DNA 修复改变的转移性 CRPC 中实现持久的抗肿瘤活性。

　　使用 PARP 抑制治疗时出现的不良事件发生率相对较低，并且主要是血液学方面的。

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