组合疗法在复发性小细胞肺癌患者中显示出早期前景

　　根据发表在《癌症发现》杂志上的I/II 期临床试验结果，PARP 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza) 联合化疗药物替莫唑胺 (Temodar) 在复发性小细胞肺癌 (SCLC) 患者中显示出临床疗效美国癌症研究协会的成员。

　　“小细胞肺癌的肿瘤，约占15所有肺癌的百分比，在历史上具有非常差的结果，并且需要这种侵袭性癌症类型的新型治疗策略，”安娜·法拉戈，医学博士，助理教授哈佛医学院和波士顿麻省总医院癌症中心的医学博士。“这种组合疗法在复发性 SCLC 患者中显示出令人鼓舞的结果，对于这些通常几乎没有有效治疗选择的患者来说，这代表了一种新的潜在治疗策略。”

　　Farago 指出，PARP 抑制剂的使用在临床前 SCLC 模型和早期试验中显示出有限的临床疗效;然而，添加 DNA 损伤剂，如替莫唑胺等烷化剂，可能会增强 PARP 抑制剂的活性，她说。

　　这项单臂试验在 2015 年 10 月至 2018 年 4 月期间招募了 50 名先前接受过治疗的 SCLC 患者;既往治疗的数量从一到七不等，之前治疗的中位数为两次。13 名患者参加了 I 期剂量递增研究，主要目标是确定推荐的 II 期剂量 (RP2D)。37 名患者参加了 RP2D 的 II 期剂量扩展部分，主要目的是评估疗效。

　　患者在 21 天周期的第 1 天至第 7 天口服奥拉帕尼和替莫唑胺;重复该循环直到疾病进展或不可接受的毒性。在第一阶段评估了四个剂量水平，RP2D 确定为每天两次 200 毫克奥拉帕尼和每天一次75 毫克/米2替莫唑胺。

　　在研究的两个部分接受治疗的 48 名可评估患者的总体反应率 (ORR) 为 41.7%(20 名部分反应，无完全反应)。在参与研究的所有 50 名患者中，中位无进展生存期和中位总生存期分别为 4.2 个月和 8.5 个月。在 RP2D 治疗的可评估患者(39 名患者)中，ORR 为 41.0%。

　　在研究的两个组中，最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是血小板减少症(68% 的患者)、贫血(68% 的患者)和中性粒细胞减少症(54% 的患者)。在研究的 II 期部分发生了两个 5 级 AE，这可能归因于研究药物(一个是由于肺炎，另一个是由于中性粒细胞减少性败血症)。

　　“这两个不良事件说明我们必须告知患者可能的毒性，并在整个治疗过程中认真监测血细胞计数，”法拉戈指出。“虽然我们的方案最初没有提供生长因子支持，这通常用于化疗方案中以支持中性粒细胞计数，但随后对该方案进行了修改，以允许在治疗周期的第 7 天后使用生长因子支持。”

　　为了确定可能预测对奥拉帕尼-替莫唑胺组合反应的分子特征，研究人员在来自 22 名患者的 32 名患者来源异种移植 (PDX) 模型中进行了一项联合临床试验。研究人员确定，四种炎症反应基因(CEACAM1、TNFSF10、TGIF1 和 OAS1)的特定分子特征可以区分发现和验证队列中的敏感模型和耐药模型。此外，这些基因的低基础表达与对研究组合和铂类依托泊苷(SCLC 患者的标准一线化疗)的耐药性有关。

　　“虽然已经确定了几种癌症的药物反应生物标志物，但我们没有任何良好的小细胞肺癌治疗反应生物标志物，”马萨诸塞州总医院癌症中心的肿瘤学家 Benjamin Drapkin 医学博士说。“我们在动物模型中的联合临床试验是确定对标准一线化疗和我们的研究组合反应的潜在预后特征的重要的第一步。”

　　Farago 指出：“这种组合在复发性小细胞肺癌患者中显示出显着的临床活性，值得在一项比较奥拉帕利加替莫唑胺与标准治疗方案的随机研究中进行调查。”

　　Farago 解释说，由于试验的单臂性质，这些结果不能直接与这种情况下的其他治疗方案进行比较。

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