研究显示为什么某些靶向抗癌药物会失效

　　根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，一种名为 YAP 的蛋白质在发育过程中驱动器官生长并在成年后调节器官大小，在对靶向癌症治疗的耐药性的出现中起着关键作用。

　　科学家们说，通过精确确定升高的 YAP 水平促进癌细胞存活的机制，这项新工作为联合疗法指明了方向，可以克服对单个靶向药物的耐药性。

　　尽管近年来针对特定基因突变的抗癌药物取得了一些成功，但大多数初始反应良好的患者最终会对这些疗法产生耐药性，这很可能是因为癌细胞采用了药物靶向生物途径之外的替代生存机制.

　　尽管肿瘤学家可以选择在耐药性出现后改用不同的靶向药物，但许多癌症研究人员认为，更好的策略是通过在治疗开始时使用定制的靶向药物组合来防止癌细胞最终逃逸。

　　该研究的资深作者特雷弗·比沃纳 (Trever Bivona) 说：“与其试图弄清楚为什么患者在出现耐药性后会产生耐药性，我们还需要解读肿瘤细胞在受到靶向治疗挑战时最依赖什么生存策略。” ，医学博士，博士，加州大学旧金山分校医学助理教授和加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心 (HDFCCC) 的成员。“我们想学习如何在治疗开始时消除另一种生存途径——立即从这些细胞下面拉出地毯。”

　　在发表于 2015 年 2 月 9 日《自然遗传学》在线问题的新研究中，由 Bivona 领导的国际科学家团队使用一种称为短发夹 RNA (shRNA) 的基因沉默工具来抑制这种活动， -肺癌细胞中的5,000 多种蛋白质中的一种，这些蛋白质在称为 BRAF 的基因中携带致癌突变。通过同时用专门针对有缺陷的 BRAF 蛋白的抗癌药物 vemurafenib (Zelboraf) 处理细胞，研究人员能够确定当其他特定蛋白的作用被阻断时，该药物是否更有效。

　　这些实验迅速而果断地指出了 YAP 对威罗菲尼的耐药性，因为科学家们使用的所有六种 YAP 导向的 shRNA 都显着增强了该药物杀死 BRAF 突变癌细胞的有效性。研究人员在曲美替尼 (Mekinist) 上看到了类似的结果，它针对一种称为 MEK 的 BRAF 激活蛋白。研究人员与其他类型的携带 BRAF 突变的癌细胞合作，包括来自人类黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌的细胞，研究人员再次发现抑制 YAP 增强了威罗菲尼和曲美替尼的有效性。

　　集体实验室结果在动物模型实验中得到证实，其中来自黑色素瘤和结肠癌的细胞被注射到小鼠皮下并形成肿瘤：当 YAP 被抑制时，威罗非尼和曲美替尼治疗这些肿瘤的效果要好得多。

　　然后，研究人员转向在另一个重要的癌症驱动基因 RAS 中携带突变的细胞。具有这些突变的癌症尤其成问题，因为 RAS 蛋白被广泛认为是“不可成药的”——对于表达突变 RAS 的肿瘤，尚未开发出有效的靶向疗法。与 BRAF 一样，RAS 蛋白也会激活 MEK，但 MEK 靶向疗法对 RAS 突变肿瘤患者并不是特别有效。

　　然而，在 YAP 抑制后，MEK 抑制剂曲美替尼在 RAS 突变肺癌、黑色素瘤和胰腺癌细胞中进行测试时非常有效，并且还针对植入动物的 RAS 突变肺肿瘤。

　　为了确保这些发现具有临床相关性，作者检查了人类肿瘤样本，发现 YAP 在患者接受任何治疗之前在 BRAF 和 RAS 突变肺癌和黑色素瘤中高表达。此外，当接受 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗时，肿瘤 YAP 水平较高的患者更有可能出现不完全反应。最后，当患者对这些疗法产生耐药性时，肿瘤中的 YAP 水平会上升。

　　研究人员发现，YAP 通过涉及一种称为 BCL-xL 的蛋白质的单一机制对多种癌症类型发挥作用，该机制发出防止细胞自毁的信号。癌细胞中的高 YAP 水平使 BCL-xL 保持激活状态，压倒了靶向药物成功杀死细胞的能力。

　　因此，当 vemurafenib 或trametinib 治疗与 BCL-xL 抑制剂联合使用时，这些药物比单独使用时更有效，这表明针对 MEK 和 YAP 通路的联合治疗可能有效克服对靶向治疗的耐药性对于许多 BRAF 和 RAS 突变肿瘤。

　　Bivona 强调，YAP 在器官发育中的作用最初是在果蝇中发现的，他认为这项研究证明了基础生物学研究对改善人类健康的重要性。“YAP 是我们筛选过程中的头号杀手，但认为它可能会促进对靶向治疗的抵抗并没有太大的飞跃，因为它已被证明可以促进其他生物体和系统的器官生长和细胞增殖，“ 他说。“所以这项工作站在非常好的、纯粹的基础科学的肩膀上。”

　　然而，由于 BCL-xL 在体内具有广泛的作用，BCL-xL 抑制剂可能被证明毒性太大而不实用，Bivona 说，并补充说他和同事正在探索与制药公司的合作伙伴关系，以开发直接针对 YAP 的化合物。

　　“这是第一篇确定 YAP 是一种真正的抗 RAF 和 MEK 抑制机制的论文，”Bivona 说，“考虑和计划我们可以用这些知识做些什么来帮助癌症患者，这是令人兴奋的。改善他们的精准治疗。”

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