联合靶向治疗药物延缓黑色素瘤患者耐药

　　针对同一生长因子通路中不同点的两种药物联合治疗延缓了 BRAF 阳性转移性恶性黑色素瘤患者治疗耐药性的发展。激酶抑制剂达拉非尼和曲美替尼治疗的 I/II 期研究结果将发表在新英格兰医学杂志上，并在线发布，以配合在维也纳举行的欧洲肿瘤内科学会会议上的演讲。

　　“我们调查了这种组合，因为我们和其他人对 BRAF 抑制剂治疗耐药的分子基础进行了研究，”马萨诸塞州综合医院 (MGH)癌症中心的医学博士、NEJM 报告的主要作者和负责人Keith Flaherty 说。该研究的调查员。“我们发现将 MEK 抑制剂曲美替尼添加到 BRAF 抑制剂达拉非尼中明显延迟了耐药性的出现。事实上，这种组合的效果至少是单独使用BRAF抑制剂的两倍。”

　　在大约一半的转移性黑色素瘤患者中，肿瘤生长是由保持 BRAF 蛋白(MAPK 细胞生长途径的一部分)不断激活的突变驱动的。近年来，抑制 BRAF 活性的药物在约 90% 的接受治疗的患者中迅速阻止并逆转了肿瘤生长，但大多数患者的反应是暂时的，肿瘤生长在六七个月后恢复。对这种抗性如何出现的研究表明，MAPK 通路通过激活 MEK 重新开启，MEK 是该通路下游的另一种蛋白质。基于动物研究的有希望的结果，目前的调查旨在测试抑制 BRAF 和 MEK 蛋白是否可以延迟治疗耐药性。

　　由葛兰素史克公司赞助，研究人员在美国和澳大利亚的 14 个地点进行的这项研究测试了该公司的两种药物——BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼，这两种口服药物目前都被 FDA 评估为单药治疗——在成年患者中进行表达 BRAF 的恶性黑色素瘤.I 期试验证实两种药物之间不存在药物间相互作用，并评估了不同剂量组合的安全性。在该研究的开放标签 II 期部分，162 名患者被随机分为三组，接受不同的剂量组合：每天两次 150 毫克剂量的达拉非尼加一次剂量为 2 毫克的曲美替尼，相同的达拉非尼剂量和 1 毫克剂量的曲美替尼，或单独使用达拉非尼治疗。如果他们的癌症恢复进展，单独接受达拉非尼的参与者能够过渡到全剂量联合治疗。

　　两种联合方案的治疗导致耐药性的出现显着延迟——比单独使用达拉非尼长约四个月。经过一年的治疗，接受全剂量联合治疗的人中有 41% 的癌症没有进展，而接受一种药物的人中只有 9%。皮疹等副作用的发生和鳞状细胞癌(一种恶性程度较低的皮肤癌)的发生与仅使用两种药物中的一种时常见的情况相似，联合治疗时某些副作用的发生率较低.

　　Flaherty 指出，现在正在一项更大的 III 期研究中测试的测试组合延迟但并未阻止大多数参与者的耐药性，“我们需要继续关注这种组合方法发生的耐药机制，以便我们能够更好地了解如何“一旦出现耐药性就治疗患者，或者制定其他联合方案以进一步预防复发。我们还需要看看这种方法是否可以作为手术后用于预防复发的有效辅助治疗。这可能对患者产生最大的影响。”Flaherty 是哈佛医学院的医学副教授。

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