研究人员查明为什么淋巴瘤患者可能会对特定疗法产生耐药性

　　随着每年越来越多的癌症靶向疗法获得批准，对这些药物产生耐药性的问题越来越受到关注。人们通常认为耐药性是由于其他基因改变的存在或发展;然而，现在很明显，耐药机制更为复杂。莫菲特癌症中心和丹娜—法伯癌症研究所的研究人员发现了一种对维奈托克耐药的机制，也称为 ABT-199，一种 BCL-2 靶向药物，常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。他们的研究结果发表在Cancer Cell杂志上，也提出了一种可能的联合治疗策略来克服这种抵抗。

　　BCL-2 是一种促进细胞存活的蛋白质，在许多恶性肿瘤中高度失调。这种放松管制可以通过使用维奈托克治疗来克服。然而，许多最初对药物有反应的患者最终会产生耐药性和肿瘤复发。由陶建国博士和 Jun Qi 博士领导的研究小组想要确定 BCL2 抑制剂耐药性如何在 B 细胞淋巴瘤中发展，例如套细胞淋巴瘤(MCL) 和双重打击淋巴瘤 (DHL)，以便找到克服和预防其发生的策略。

　　他们创建了对维奈托克具有抗性的模型细胞系，并将这些细胞与保持药物敏感性的亲代细胞系进行了比较。科学家们发现 ABT-199 抗性取决于基因突变和非突变变化。许多血液系统恶性肿瘤患者有部分 18 号染色体的扩增。研究人员发现，在 ABT-199 治疗期间，罕见的细胞亚群失去了这种基因扩增，可以从药物治疗中存活下来。有趣的是，18 号染色体的这个区域包含 BCL-2 基因，它是 ABT-199 的目标。18 号染色体上 ABT-199 靶点和其他细胞死亡调节因子的丧失有助于这些细胞群的存活，最终可以发展成耐药细胞。

　　研究人员还证明，抗性细胞发生了涉及转录重编程的非突变变化。“称为超级增强子的 DNA 的某些区域在抗性细胞中被激活或失活，导致下游的蛋白质表达丢失或增加，最终有助于细胞存活。该研究首次统一了遗传改变和非遗传适应性反应作为耐药性进化到治疗的驱动力，”莫菲特癌症中心检验医学和血液病理学系高级成员陶说。

　　转录重编程依赖于一种称为 CDK7 的蛋白质。这些观察结果表明，靶向 CDK7 可能是预防维奈托克耐药性的有效策略。研究人员对一组小分子抑制剂进行了化学筛选，通过显示 ABT-199 和 CDK7 靶向抑制剂 THZ1 的联合治疗阻止了 MCL 和 DHL 模型中 ABT-199 耐药性的出现和维持，进一步证实了这一假设。患者样本评估进一步证明了本研究的临床相关性，可以揭示未来患者护理中的耐药机制。

　　“将 CDK7 与 ABT-199 联合禁用是一种有吸引力的手段，可以促使其他难治性淋巴瘤的肿瘤消退，这种联合策略可以应用于广泛的血液系统恶性肿瘤，”医学系助理教授齐说。癌症生物学 Dana-Farber 癌症研究所和哈佛医学院。

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