维奈托克安全，在急性髓性白血病患者中显示出前景

　　根据 II 期临床试验，急性髓性白血病 (AML) 复发或对化疗耐药以及被认为无法耐受化疗的患者对选择性 BCL-2 抑制剂维奈托克(Venclexta) 有反应，部分患者完全缓解数据发表在美国癌症研究协会的期刊Cancer Discovery 上。

　　“几十年来，人们一直在研究细胞凋亡 [细胞死亡]。长期以来，该领域的目标一直是将这项工作转化为对癌症患者的实际改善的护理。AML 是一种迫切需要新疗法的疾病，并且根据已发表的临床前工作，这种类型的癌症似乎是 BCL-2 抑制剂维奈托克的绝佳靶点，”波士顿哈佛医学院和 Dana-Farber 癌症研究所医学副教授 Anthony Letai 医学博士说，马萨诸塞州。

　　维奈托克是一种小分子，属于一类称为 BH3 模拟物的药物。Letai 说，它与 BCL-2 具有很强的亲和力和选择性，BCL-2 是一种抗凋亡蛋白，在许多血癌中起作用。BCL-2 蛋白通过与促凋亡蛋白结合使 AML 细胞保持活力。他解释说，维奈托克与 BCL-2 结合并释放促凋亡蛋白，从而迅速且不可逆地迫使 AML 细胞发生凋亡。

　　四月2016年，维奈托克被批准用于某些患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，然后由美国食品和药物管理局。

　　“在这项临床试验中，我们发现即使在 AML 对强化化疗无效的预处理患者中，也有证据表明对选择性 BCL-2 抑制异常敏感，甚至达到完全缓解的程度。这可以通过单次口服来实现每天服用维奈托克剂量，并证明了 BCL-2 抑制在 AML 中的潜在临床活性，”Letai 说。

　　研究人员招募了 32 名中位年龄为 71 岁的 AML 患者参加这项评估每天 800 毫克口服维奈托克的多中心、单臂试验。26 名患者接受了至少 4 周的治疗。

　　总体响应率为 19%;两名患者完全缓解(CR)，四名患者完全缓解，血细胞计数恢复不完全(CRi)。应答者的中位治疗持续时间为 144.5 天，CR 的中位持续时间为 48 天。所有患者均因疾病进展或不良事件或其他原因停止治疗。

　　研究人员进行了细胞遗传学分析、BH3 分析和二代测序，以在研究开始时收集的患者样本中寻找与 AML 相关的基因突变，发现 12 名患者存在 IDH 基因突变，6 名患者具有高 BCL-2 - 敏感的蛋白质指数。

　　患有 CRi 的四名患者的癌细胞中有 IDH 突变。Letai 说，对药物的反应与生物标志物结果相关，包括 BCL-2 蛋白表达指数和 BH3 分析。“这很重要，因为它支持维奈托克作为 BCL-2 的靶向抑制剂的作用机制。此外，它提供了使用 BH3 分析作为 BH3 模拟物临床使用的潜在预测生物标志物的可能性，”他补充道。

　　不良事件如预期，包括恶心、腹泻和呕吐、发热性中性粒细胞减少症和低钾血症。

　　这项研究的主要作者、德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心白血病系和干细胞移植系教授 Marina Konopleva 医学博士说：“我们相信 维奈托克将很快成为一种平等的治疗方法。与低甲基化药物和其他方法联合使用时，与老年 AML 患者的标准化疗合作。计划中的研究将检验以下假设，即当与高剂量化疗联合使用时，维奈托克可能同样改善年轻 AML 患者的结果。”

　　乐泰说，“同样值得注意的是，在这个以基因组学为主的精准医学时代，这是功能精准医学重要性的一个例子。CLL和AML缺乏与BCL-2相关的基因异常。相反，它们对使用功能研究确定了 BCL-2 抑制。这支持功能研究需要成为任何成熟精准医学项目的一部分。”

　　Letai 说，由于研究的局限性，大多数患者不符合临床反应的标准，而在那些确实有反应的患者中，反应并不像预期的那么持久。此外，预测性生物标志物测定是回顾性进行的。他补充说，后续研究将需要在对临床数据不知情的情况下进行生物标志物研究。

　　“几年前，Marina 和我都发现了证据表明 AML 将成为 BCL-2 抑制的良好目标。当我们意识到我们正在研究相同的想法时，我们做出了有意识的决定，即合作而不是竞争，”Letai 指出。“结合我们的工作取得了更快的进展，并提供了更多的材料来说服艾伯维启动 AML 中的维奈托克计划。”

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