针对 HSP90 和 BRAF 的药物组合在晚期黑色素瘤中安全有效

　　由于过去十年批准的几种新疗法，例如 BRAF 和 MEK 抑制剂，患有晚期或转移性黑色素瘤的患者能够过上更长的无癌生活。然而，尽管这些靶向药物取得了成功，但大多数患者最终会产生耐药性，并且他们的癌症复发。莫菲特癌症中心的一组研究人员一直致力于更多地了解黑色素瘤如何对 BRAF 抑制剂产生耐药性，以开发新的治疗策略。他们测试了针对热休克蛋白 90 (HSP90) 的药物与 BRAF 抑制剂威罗非尼联合使用是否可以成为治疗黑色素瘤患者的安全且潜在有效的策略。他们的研究在临床癌症研究中提前在线发表.

　　BRAF 蛋白是细胞存活和生长的重要调节因子，因此是控制肿瘤的潜在靶点。大约一半的黑色素瘤患者的 BRAF 基因发生突变。两种靶向突变 BRAF 的药物维莫非尼和达拉非尼被批准用于治疗无法通过手术切除或已扩散到其他部位的 BRAF 突变黑色素瘤患者。这些药物可以提高黑色素瘤患者的生存率，并且经常与 MEK 抑制剂联合使用;然而，最终的耐药性是很常见的。

　　莫菲特研究人员此前发表的一项临床前研究表明，HSP90 抑制剂 XL888 克服了黑色素瘤细胞对威罗菲尼的耐药性。该团队从细胞培养和小鼠研究中获取这些信息，并将其转化为 1 期临床试验，以评估 XL888 与维莫非尼联合治疗黑色素瘤患者并确定最佳剂量。

　　研究人员通过增加剂量的 XL888 联合威罗菲尼治疗了 21 名患有不可切除或转移性黑色素瘤和 BRAF 突变的患者。他们报告说，在 20 名可评估的患者中，15 名(75%)对联合治疗有反应，包括 3 名完全反应和 12 名部分反应。患者的中位生存期为 9.2 个月，未出现进展性疾病，中位总生存期为 34.6 个月。

　　XL888 和维莫非尼的组合导致可控制的毒性。最常见的高级别不良事件是腹泻、头痛、疲劳和皮肤毒性，例如皮疹和易于治疗或去除的新皮肤癌病例。6 名患者在接受 XL888 和维莫非尼治疗时出现视力问题，但在中断或停止给药后所有这些视力问题都得到解决。

　　研究人员还发现，XL888 和维莫非尼组合能够改变许多受 HSP90 调节的蛋白质的表达模式，这表明该治疗在患者中发挥了预期作用。

　　“我们的试验结果令人鼓舞，但我们需要进行额外的研究来评估将 XL888 添加到 BRAF 和 MEK 抑制剂组合中的益处，并阐明 HSP90 抑制后发生的生物标志物变化，”Keiran S. Smalley 博士说.，莫菲特唐纳德 A.亚当黑色素瘤和皮肤癌卓越中心主任。“也许最近这项研究最重要的一点是，它是莫菲特从实验室到床边研究方法的一个很好的例子，它将我们实验室的发现直接带给我们的患者，以改善结果。”

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