肝癌发病率正在上升；对其治疗持乐观态度也是如此

　　在过去的 25 年里，肝硬化及其相关并发症在美国经历了令人着迷的演变。从历史上看，肝硬化是由病毒性肝炎引起的，但尽管丙型肝炎的治愈性治疗和乙型肝炎管理有所改进，但到 2030 年，肝硬化导致的死亡人数预计将增加两倍。这一预测是由驱动提高利率的酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病。

　　肝细胞癌(HCC) 是肝硬化的已知后果。随着导致肝硬化的病因发生变化，肝癌的风险和发病率也在不断变化。2000 年至 2015 年的死亡率数据证实了肝癌死亡率的增加，尽管丙型肝炎病毒(HCV) 感染现在占这些病例的不到四分之一。

　　肝硬化以外的合并症会增加 HCC 的风险。这在跟踪已治愈的继发于 HCV 的肝硬化患者时得到了最好的证明。尽管病毒被根除，男性、黑人、饮酒、2 型糖尿病、肥胖、铁过载、乙型肝炎合并感染和年龄增长与患肝癌的风险有关。

　　尽管我们已经能够降低病毒性肝炎在肝癌发病率中的作用，但确诊和死于肝癌的人数仍在继续上升。

　　监测和诊断

　　在过去的 25 年中，筛查几乎没有变化。肝硬化和乙型肝炎表面抗原阳性的患者继续被确定为具有较高的 HCC 风险。超声波仍然被认为是最具成本效益的方式(有或没有甲胎蛋白)。虽然以前可以接受6 个月和 12 个月的间隔作为监测间隔，但目前的建议提倡 6 个月的间隔。然而，尽管持续了 20 多年，但只有不到一半的高危人群实施了监测。这是不幸的。通过监测诊断出的肝癌通常是在有治疗选择的情况下发现的，而不是在患者已经出现症状时才被诊断出来。

　　相比之下，诊断方法在过去 25 年中发生了重大变化。传统上，癌症需要组织取样来确认恶性肿瘤。然而，美国肝病研究协会(AASLD) 和欧洲肝脏研究协会(EASL) 的指南都认可基于 CT 或 MRI 标准的 HCC 无创诊断。最近，美国放射学会提出的LI-RADS(肝脏报告和数据系统)命名法因其在特征明确的病变中的可靠性而被纳入指南。LI-RADS 在具有特征性影像的患者中具有 94% 的灵敏度。

　　凭借高质量的成像，大多数患者无需进行组织活检即可治疗肝癌。然而，活检的边缘化可能会改变，在这种情况下，如果活检的特征可以指导全身治疗的疗效，我们将回到组织学。

　　血清肿瘤标志物的作用一直动荡不安。它们在监测、诊断和预后方面的目的在文献和指南中反复出现。虽然目前血清生物标志物作用有限，并且不是社会指南提倡的诊断标准的一部分，但它们在一些评分系统中仍然发挥着重要作用。此外，AASLD和EASL指南无法取消将获取血清甲胎蛋白作为筛查算法一部分的建议。

　　尽管如此，对于血清生物标志物的筛选和诊断的探索仍在继续，因为血液检测被认为具有较小的用户变异性(与超声相比)并且在三级保健中心之外更容易获得。

　　预后和治疗

　　根据 2009 年至 2015 年间诊断出的患者的监测、流行病学和最终结果数据库，尽管有治疗 HCC 的选择，但总体 5 年生存率仅为 18%。疾病在晚期被诊断出来。肝外扩散患者的 5 年生存率仅为 2%，但即使是局部病变患者，5 年生存率也仅为 33%。

　　从表面上看，肝癌似乎确实是死刑。然而，重要的是要记住，早期诊断出疾病的患者，当可以考虑治愈性治疗(例如，肝移植、肝切除术)时，其 5 年生存率远高于 60%。局部区域治疗和全身化疗也继续延长生存期。

　　治愈性治疗：肝移植

　　过去 25 年中最陡峭的学习曲线之一是我们如何处理因肝癌移植的患者。

　　在制定合适的选择标准之前，肝癌移植后的 5 年生存率仅为 30%。1996 年具有里程碑意义的出版物概述了米兰标准，这种情况发生了变化。经精心筛选，符合标准者5年生存率>70%，复发率仅10%。

　　尽管结果很好，但为癌症患者提供移植途径的措施继续受到挑战。2002年，米兰标准被正式纳入为等待肝移植的癌症患者提供例外点的途径，有效地允许他们在一个按肝衰竭程度排列优先级的系统中竞争器官。通过第一次调整，癌症患者的移植率高于死于其他肝病并发症的患者，导致了修订。最近的更正在 2019 年，仅在上市后 6 个月后才授予终末期肝病模型 (MELD) 例外，然后根据该地区的医学 MELD 评分减去 3 分。扩展标准和降期(治疗超出米兰标准的患者直至达到标准)继续推动风险与收益之间的平衡。

　　非治愈性治疗

　　不幸的是，大多数 HCC 患者不符合治疗选择的条件，或者在等待接受肝移植时必须保持在米兰标准内。这一障碍导致了针对该人群的治疗的创新研究。治疗可分为全身化疗和局部区域治疗。

       全身化疗。在过去的二十年里，出现了几种 HCC 关键疗法。

　　我们的第一个全身性化疗药物索拉非尼于 2007 年被批准用于治疗不能手术的肝癌。虽然是一项重要的突破，但与安慰剂相比，该药物仅将生存期延长了2.8 个月。在 2018 年乐伐替尼获得批准之前，索拉非尼作为一线治疗药物一直没有受到挑战。

　　最近有几种二线药物可用。Regorafenib和nivolumab在2017年获得批准，随后pembrolizumab在2018年和卡博替尼在2019年Regorafenib和卡博替尼在谁耐受索拉非尼，但经验丰富的肿瘤进展的患者表示，而免疫治疗可与那些既无进展和不容忍使用。

　　尽管这些药物扩大了我们的治疗选择，但联合治疗现在是标准的治疗方法。Nivolumab与易普利姆玛在2020年三月作为二线治疗药物获得批准。Atezolizumab和贝伐珠单抗是一种突破性的一线选择，适用于以前未接受过全身治疗的患者，于 2020 年 5 月问世。与索拉非尼相比，这种治疗首次提高了总生存期和无进展生存期。

　　最近治疗选择的激增对医生和患者来说都是令人兴奋的，即使它使治疗决策更具挑战性。

       局部区域治疗。在过去的 20 年中，局部区域疗法已经发展成为 HCC 的一种治疗方法。

　　几十年来，消融治疗一直是标准管理。射频消融在≤ 2 cm 的病灶中可达到约 97% 的完全缓解率，但疗效受大小和位置的限制。消融选择已扩展到包括酒精、微波和冷冻疗法，但仍具有与射频消融类似的局限性。

　　栓塞更适合广泛的肿瘤负荷。虽然不被认为是治愈性的，但这些技术确实延长了生存期。几十年来，经动脉化疗栓塞 (TACE) 一直是一种既定的治疗方法。最近的改进包括药物洗脱微珠 (DEB-TACE)，它会随着时间的推移释放化疗药物，并提高耐受性，但不会提高疗效。经动脉放射栓塞 (TARE) 已超过 TACE，因为它可用于门静脉血栓形成的患者，且副作用较少。TARE 也可能有更好的 2 年和 3 年生存率。将局部区域治疗与全身化疗相结合也很有吸引力，但在很大程度上缺乏支持数据。

　　保持乐观

　　现在在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的推动下，原发性肝癌的发病率和患病率在未来几十年内将继续上升似乎是不可避免的。然而，随着在有治疗选择的情况下改进监测以识别病变，以及为那些缺乏手术替代方案的人提供大量全身化疗选择，我相信肝癌的死亡率将会下降。

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