肺癌靶向治疗的 5 个关键进展

　　在过去的十年中，肺癌治疗发生了翻天覆地的变化。当我们进入 2021 年时，胸部肿瘤内科医师正在摆脱与组织学无关的方法，而越来越多地检测EGFR 中的激活突变。同年，发表了第一份显示非小细胞肺癌 (NSCLC) 亚组对靶向治疗有反应的报告。

　　这只是开始。我们还看到了针对 EGFR 和 ALK 阳性疾病的新的和改进的治疗方案，以及越来越多的新驱动突变和配对靶向治疗。这些不仅保证了显着的反应，而且保证了更好的耐受性，允许有幸从中受益的患者进行更长期的治疗。由于这些进步，肺癌死亡率在过去十年中持续下降。

　　我们最近调查了促成这种转变的肺癌免疫疗法的最重要进展。现在我们提供靶向治疗的前 5 项进展。

1. 新老靶点新药上市

　　在过去的十年，靶向治疗的适用性从扩大EGFR和ALK到现在包括六个其他可操作的mutations-RET，BRAF，ROS1，MET外显子14，NTRK和KRAS-with足够强大的数据被列入国家综合癌症网络指南.

　　尽管已经测试了几种药物的RET融合，包括凡德他尼、卡博替尼和舒尼替尼，但它们的使用经常受到相关毒性和无进展生存期相对适度改善(范围，2.5-3 个月)的阻碍。我们现在有两种高效且选择性的 RET 抑制剂：普拉替尼和塞尔帕替尼。这些药物已被证明是安全且耐受性良好的，并且还与显着反应相关，包括在经过大量预处理的患者和脑转移患者中。我们相信它们很快就会成为RET重排肿瘤患者的新治疗选择。

　　克唑替尼仍然是ROS1融合患者的一种选择。恩曲替尼 是一种新型酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有抗ROS1和NTRK融合的活性，已获得美国食品和药物管理局的批准。以MEK和BRAF 为靶点的联合治疗的疗效已经在所有新诊断的患者中建立了BRAF检测，并将BRAF靶向治疗作为有效的一线方法。至少有两种药物(特泊替尼和卡马替尼)在临床试验中已证明对MET患者亚群的疗效和耐受性。外显子 14，值得考虑作为市售的潜在一线疗法。拉罗替尼和恩曲替尼也是治疗NTRK融合患者的高活性药物。

　　随着EGFR外显子 20 和HER2等新兴靶点的出现，我们希望这种新识别的驱动突变和疗法的趋势将在当前十年继续下去。

    2. 组织稀少时，可进行灵敏可靠的血浆检测

　　最近的研究表明，将基于血浆的多重基因测序整合到常规临床护理中可以帮助更多 NSCLC 患者接受有效的分子引导治疗。鉴于可操作突变数量的增加以及免疫疗法在致癌基因成瘾的肿瘤中可能不太有效的知识，分子检测在 NSCLC 中至关重要。

　　考虑到组织检测面临的挑战，基于血浆的方法是一种新颖的无创选择，周转时间相对较快。我们现在从回顾性和前瞻性报告中了解到，虽然目前液体活检不能完全取代组织检测，但当基于组织的检测存在障碍时，应将其视为可行的替代方案。

    3. 在KRAS 突变型 NSCLC 中的活性正在实现

　　作为 NSCLC 中最常见的突变，KRAS占所有此类癌症的 25%-30%。这就是为什么长期以来它被视为非小细胞肺癌靶向治疗的圣杯。

　　在美国临床肿瘤学会 2019 年年会上，我们看到了关于 AMG 510(一种新的KRASG12C 特异性 TKI)的令人兴奋的数据，该数据在一小群预先治疗的患者中显示出令人鼓舞的50% 的反应率。我们随后看到了世界肺癌大会上报告的更新数据。在这 34 名患者中，96% 的患者达到了疾病控制，总体反应率为 48%。该试验迅速引起了人们的兴趣，并迅速增加了研究的剂量扩展部分。这些早期的报告能否转化为长期的反应还有待观察。尽管如此，在新的十年开始之际，我们比以往任何时候都更有理由对最终靶向KRAS突变的非小细胞肺癌持乐观态度。

    4. EGFR和ALK抑制剂在获得性耐药后有效

　　在首次报道ALK易位是一种可靶向突变后不久，第一代 EGFR TKI(厄洛替尼、阿法替尼和后来的吉非替尼)和 ALK 特异性 TKI(克唑替尼)的使用成为具有这些改变的患者的标准治疗。尽管这是我们管理 NSCLC 患者的范式转变，但我们很快就在努力解决在 TKI 后进展情况下该怎么做。

　　对这些耐药机制的更好理解导致了有效的第三代 TKI 的开发。AURA 试验在EGFRT790M 突变患者中评估了 AZD2991(现为奥希替尼)，这是第一代 TKI 治疗后最常见的耐药机制。二线或更高线治疗的反应率为62%，疾病控制率为90%。这些结果很快导致奥希替尼被批准用于 T790M 突变 NSCLC 患者的二线治疗。

　　同样，我们扩展了对第一代和第二代 ALK TKI 耐药分子机制的知识，从而开发了多种药物，包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。

     5. 第三代 TKI 与改善中枢神经系统功效有关

　　随着更好地渗透到血脑屏障的药物的开发，提供靶向治疗的回报变得更加甜蜜。该FLAURA，ALEX，以及ALTA-1L试验表明，对于具有驱动突变的患者亚组，分别使用 奥西替尼、阿来替尼和 布加替尼 优于第一代 TKI。初治环境的改善，加上优越的毒性特征和良好的耐受性，使它们成为一线治疗的明确选择。这些药物的显着颅内活性起到了锦上添花的作用，为早期针对 EGFR 和 ALK 的靶向治疗中中枢神经系统进展这一具有挑战性的问题提供了重要的益处。

　　什么样的未来

　　随着过去 10 年靶向治疗取得如此大的进步，我们应该期待新药物的试验，无论是单独的还是与其他疗法联合使用，都将继续推动该领域的发展。值得注意的是，随着针对驱动突变的令人信服的疗法列表的增长远远超出单个测试可行的检查范围，非小细胞肺癌已成为广泛分子检测最有价值的疾病。下一代肺癌和其他癌症测序的更广泛应用将在未来十年催化分子肿瘤学的新时代。

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