并非所有的前列腺癌突变都对奥拉帕尼产生了相同的影响

　　来自PROfound 的最终总生存数据表明，聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂奥拉帕尼 (Lynparza，阿斯利康) 显着提高了预先治疗的携带BRAC1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的生存率。

　　然而，该药物在携带其他同源重组修复 (HRR) 基因突变的男性中缺乏生存益处可能会影响其临床应用并限制其可用性。

　　该研究于 9 月 20 日在 ESMO 虚拟大会 上发表，由于 COVID-19 大流行，今年以数字方式举行，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　对于 PROfound，伦敦皇家马斯登医院的 Johann de Bono 教授及其同事将 387 名经过激素治疗进展的 mCRPC 患者随机分配至奥拉帕尼组或医生选择的恩杂鲁胺或阿比特龙组。

　　在 2019 年 ESMO 大会上公布的一组BRCA1、BRCA2或ATM突变患者的中期结果表明，奥拉帕尼与无进展生存期的显着改善相关。

　　正如Medscape 医学新闻报道的那样，初步的总体生存数据还表明，PARP 抑制剂将生存期延长了 3 个月以上。

　　奥拉帕尼随后被美国食品和药物管理局批准用于患有有害或疑似有害生殖系或体细胞 HRR 基因突变的 mCRPC 的男性，这些 mCRPC 在先前用恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后出现进展。

　　最新数据

　　现在，来自BRCA1、BRCA2或ATM突变患者队列的最终总生存数据显示，与恩杂鲁胺或阿比特龙治疗相比，奥拉帕尼使生存率提高了 30%，或超过 4 个月。

　　尽管从对照组到积极治疗组的交叉率为 67%。

　　在其他 12 个感兴趣的 HRR 基因发生突变的患者中，总生存期的改善并不显着，这意味着在整个研究人群中，奥拉帕利的益处微不足道。

　　研究合著者、西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦大学肿瘤学研究所和瓦尔德希伯伦大学的 Joaquin Mateo 博士说：“可能需要进行额外的研究来进一步描述 PARP 反应的基因组指标，特别是对于那些不太常见的基因改动”。

　　尽管如此，由于没有检测到新的安全信号，他说“PROfound 是第一个前瞻性地证明前列腺癌分子定义亚组总体生存率改善的随机试验”。

　　因此，结果支持“在日常临床实践中实施基因组检测”。

　　'非常令人兴奋'

　　英国前列腺癌​​研究主任马修霍布斯博士评论说，结果“非常令人兴奋”，“代表了前列腺癌治疗的一场革命”。

　　“到目前为止，晚期疾病的治疗基本上是一刀切，”他说。“但这是有史以来第一次，奥拉帕尼让我们有机会根据癌症的基因组成来治疗男性。

　　“这些结果提供了所需的最终证据，证明这种治疗不仅可以减缓癌症的进展，还可以提高总体生存率，让男性有更多宝贵的时间陪伴家人。”

　　在强调慈善机构正在资助扩大精准治疗的进一步研究的同时，马修霍布斯说：“我们的当务之急是确保奥拉帕尼，以及寻找可以从这种药物中受益的男性所需的测试，尽快和尽可能广泛地遍及英国”。

　　'并非每个突变都是平等的'

　　然而，在BRCA1和BRCA2以外的突变中看到的有限活性，包括ATM，这是研究中感兴趣的主要基因之一，并没有被忽视。

　　西班牙马德里拉巴斯大学医院的医学肿瘤学家 Álvaro Pinto 博士说，该试验“证实了 PARP 抑制剂在 mCRPC 中的作用”。

　　但他强调，这也表明“并非每个突变都是平等的”，其活动似乎“仅限于BRCA1/2改变”。

　　事实上，根据目前的分析，欧洲药品管理局 (EMA)上周发布了一项建议，即 mCRPC 中使用奥拉帕尼的适应症是携带BRCA1/2突变的患者。

　　然而，Mateo 博士在演讲后的辩论中强调，尽管总体结果模棱两可，但一些 ATM 突变患者“正在受益”，“可能很多人受益，但数量较少，这就是我们仍然拥有的更好地理解”。

　　至于更具探索性的 B 组，他说在之前的研究中发现的许多突变“与对这些药物的敏感性非常相关”，但它们的稀有性意味着只有少数患者可以被招募到 PROfound 中。

　　因此，“很难将群组 B 解释为一个整体，实际上它是不同个体情况的总和”。

　　其他患者群体

　　马特奥博士补充说，EMA 仅关注具有BRCA1/2突变的男性，这意味着“你也将其他实际上可能受益但没有得到充分体现的男性抛在后面”。

　　“作为患者倡导者，我仍然非常担心对这些药物敏感的非 BRCA 改变的男性......当更保守的医生只关注 BRCA 时，他们可能不会接受它们，”德博诺教授说，他也参与了辩论.

　　“毫无疑问，还有其他改变的患者……对这些药物有反应。也许肯定需要组合，但我们不能让这些几乎没有其他选择的人失望。”

　　Mateo 博士在介绍这些发现时指出，“超过 20% 的转移性前列腺癌在 DNA 修复基因中存在体细胞或种系有害突变”。

　　对于 PROfound，他们“使用基于组织的靶向下一代测序分析，前瞻性地选择了具有 15 个预先指定基因之一突变的患者”。

　　所有患有 mCRPC 且在之前的激素治疗中出现进展的患者被分为具有BRCA1/2或ATM突变的患者(队列 A)和具有其他 12 种预选突变中的任何一种的患者(队列 B)。

　　然后以 2:1 的方式将他们随机分配到每天两次 300 mg 的奥拉帕利或一个对照组，对照组包括医生选择的恩杂鲁胺或阿比特龙加泼尼松。

　　如果对照组中的患者在盲法独立中央审查中经历了放射学疾病进展，并且没有接受后续抗癌治疗，并且之前的治疗没有毒性，则允许他们转移到奥拉帕尼组。

　　结果显示，在队列 A 中，奥拉帕利的总生存期显着改善，中位生存期为 19.1 个月，而对照组患者为 14.7 个月，风险比为 0.69(p=0.0175)。

　　在调整交叉时，该团队发现风险比进一步降低至 0.42。

　　相比之下，队列 B 中奥拉帕尼组和对照组的总生存期没有显着差异，中位数分别为 14.1 个月和 11.5 个月，风险比为 0.96。

　　调整交叉对风险比只有边际影响，将其降低到不显着的 0.83。

　　在整个研究人群中，奥拉帕尼的中位总生存期为 17.3 个月，而对照组为 14.0 个月，风险比为 0.79。

　　同样，调整交叉降低了风险比，但没有增加结果的显着性。

　　探索性基因水平分析

　　Mateo 博士还展示了对最终总生存期进行探索性基因水平分析的结果，结果表明BRCA2突变患者的结果最强，而BRCA1突变患者的结果越过统一线，患者数量很少。

　　然而，对于有ATM、CD12和CHEK2突变的患者，奥拉帕尼在总生存期方面似乎没有临床益处，而对照疗法似乎对有PPP2R2A突变的患者更有效。

　　这些突变组中的每一个患者的数量都很少。

　　在安全性方面，奥拉帕利组 52% 的患者和对照组的 40% 的患者经历了≥3 级的不良事件，导致停药的事件发生率分别为 20% 和 8%。

　　接受奥拉帕尼治疗的患者最常见的不良事件是贫血 (50%)、恶心 (43%)、疲劳 (42%) 和食欲下降 (31%)，而对照组的不良事件是疲劳 (33%)、恶心 (21%)、食欲下降 (18%)、贫血和便秘 (各​​ 15%)。

　　对研究的设计提出了问题。

　　来自欧洲肿瘤学研究所和意大利米兰大学的 Paolo Tarantino 博士在推特上说，虽然 olaparib 在患者中“肯定有效”，但存在“一些值得讨论”的“试验缺陷”。

　　瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院癌症流行病学教授 Henrik Grönberg 是试验的受邀讨论者，他强调对照组存在问题。

　　他质疑将已经在激素疗法上取得进展的男性置于另一种激素疗法的决定。

　　“看看反应率和[前列腺特异性抗原]反应，他们在对照组中非常低，我认为你可以得出结论，治疗......无效，”他说。

　　“而且我认为这与以后如何解释总体生存分析有关。”

　　Grönberg 教授还强调了从对照组到积极治疗组的高交叉率，称这也使其“难以评估总体生存率”。

　　“作者在尝试这样做方面做得很好，但我们需要更详细地了解这如何影响结果。”

　　但最后一个问题是不可避免的：“根据这些数据，我会用奥拉帕尼治疗我的病人吗?

　　“是的，我很可能会对已经接受标准治疗的BRAC1或BRCA2突变患者进行治疗，”格伦伯格教授说。“我认为许多研究的综合分析表明了这一点。”

　　至于携带其他基因突变的男性，答案是“很可能没有”。

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