白血病：PARP 抑制剂治疗癌症的新不良事件

　　据报道，用于治疗癌症的 PARP 抑制剂药物出现了一个新的不良事件：发生骨髓增生异常综合征(MDS) 和急性髓系白血病(AML)的风险，两者的死亡率都很高。

　　PARP 抑制剂越来越多地用于治疗癌症，尤其是卵巢癌患者，以及一些患有BRCA突变的乳腺癌和前列腺癌患者。

　　一项新的分析表明，与安慰剂相比，使用 PARP 抑制剂的患者发生 MDS 或 AML 的风险高出 2.5 倍以上。

　　这一发现来自于临床试验共涉及9099例患者，其中许多人患有卵巢癌的荟萃分析，以及药物包括奥拉帕尼(Lynparza)是最常用的，其次是维利帕尼(ABT-888)，尼拉帕利( Zejula)、鲁卡帕尼(Rubraca)和他拉唑帕尼(Talzenna)。

　　在对世界卫生组织真实世界药物警戒数据库 VigiBase 的伴随分析中也发现了这种风险。

　　两者都在线发表在《柳叶刀血液学》上的一篇论文中有详细介绍。

　　“据我们所知，这项大规模分析首次表明与 PARP 抑制剂治疗相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加，”由卡昂大学医院医学博士、医学博士 Joachim Alexandre 领导的作者写道，卡昂，法国。

　　“临床医生应该意识到这些潜在的致命血液学毒性，特别是在一线维护环境中，”他们补充道。

　　新的研究结果是不可能改变考虑到MDS / AML的风险还是比较低的卵巢癌的临床管理评论专家在妇科癌症，安娜·廷克，MD，不列颠哥伦比亚大学，加拿大温哥华，在随行社论。

　　但她强调，“临床医生需要始终意识到，即使在短暂接触药物后，PARP 抑制剂启动后不久也会发生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。”

　　“他们绝对令人担忧，”廷克告诉Medscape 医学新闻。“但是患有晚期卵巢癌的女性有 70% 到 90% 的机会在未来复发，这肯定是致命的，”她指出。“所以总的来说，我认为知道 MDS 或 AML 的风险很小，可能不会改变他们使用 PARP 抑制剂的决定。”

　　然而，廷克强调了在治疗期间和停止治疗后监测 PARP 抑制剂患者的重要性，因为这些所谓的“晚期毒性”理论上可能发生在治疗开始后的任何时候。

　　“正如我在社论中指出的，MDS 和 AML 不一定是晚期毒性。它们可能在开始使用 PARP 抑制剂后不久发生——在某些情况下在几个月内——所以关键是不要这样说来误导患者是一种‘晚期’毒性;它可能随时出现，”她强调说。

　　因此，如果停止治疗后血细胞减少症没有解决，“这应该是你的第一个迹象，表明有些事情不太对劲，必须进行进一步的评估，”廷克强调说。

　　“当务之急是就 PARP 抑制剂罕见但危及生命的毒性向患者提供适当的咨询，并提供适当的血液学变化监测和调查，”廷克在社论中写道。

　　不过，她也强调，PARP抑制剂确实是晚期卵巢癌患者的最佳治疗选择。她指出，只要在整个治疗过程中保持适当的警惕，了解这些不良反应并不会阻止她在该患者群体中使用这些药物。

    安全性元分析

　　荟萃分析包括 28 项具有可用不良事件 (AE) 的随机对照试验 (RCT);其中 18 项试验是安慰剂对照的，10 项是其他对照组。在 9099 名试验参与者中，63% 接受了 PARP 抑制剂，37% 在对照组中。重要的是，43% 的分析研究是在卵巢癌患者中进行的。

　　研究人员根据涉及 7300 多名患者的 18 项安慰剂对照 RCT 显示，PARP 抑制剂使骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加了 2.5 倍以上(优势比 [OR]，2.63，P= .026)报告。

　　研究人员指出，研究之间没有观察到异质性。同样重要的是，他们强调“所有骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例均在卵巢癌的 RCT 中报告。”

　　他们补充说，中位潜伏期为 20.3 个月，尽管介于 18.4 至 26.6 个月之间。

　　在所有 RCT 中，包括安慰剂和非安慰剂 RCT，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发生率为 0.83% (P= 0.84)。作者观察到，与所有对照治疗相比，PARP 抑制剂治疗还使骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加了两倍以上(OR，2.25)，而且研究之间也没有异质性。

　　“亚组分析未显示与之前的全身治疗、使用的 [类型] PARP 抑制剂……或 PARP 抑制剂治疗持续时间方面的显着差异，”研究人员指出。

    VigiBase 分析

　　其他证据来自对世卫组织 VigiBase 数据的分析。截至 2020 年 5 月 3 日，数据库中共识别出 178 例与使用 PARP 抑制剂相关的 MDS 和 AML 病例。

　　“所有案件都被认为是严重的，”作者观察到。

　　VigiBase 分析中约有 85% 的患者曾接受过 PARP 抑制剂治疗卵巢癌。

　　在少数病例中，中位治疗时间仅为 9.8 个月，从 6 天到 5.5 年不等。研究人员指出，从第一次接触 PARP 抑制剂到出现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病之间的中位潜伏期为 17.8 个月，尽管从第一次接触 PARP 抑制剂到出现急性髓系白血病的中位潜伏期稍长，为 20.6 个月几个月，他们补充道。

　　并非 VigiBase 分析中确定的所有病例的结果都可用，但在报告的病例中，45% 导致死亡。

　　总体而言，40% 的 MDS 或 AML 患者报告了血细胞减少症，最常见的类型是贫血。患者在开始 PARP 抑制剂治疗后的中位时间为 7 个月时出现血细胞减少症。

　　鉴于药物警戒队列的这些真实结果，作者建议，如果患者在 28 天内没有恢复或在剂量调整后血细胞减少持续存在，则必须进行进一步调查，包括骨髓分析和血液细胞遗传学分析。还必须每月对患者进行监测，并应考虑停止 PARP 抑制剂治疗。

　　最重要的是，“如果证实患有骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病或继发性癌症，则必须停止 PARP 抑制剂 [治疗]，”他们强调说。

    有和没有BRCA突变的患者

　　有趣的是，对安慰剂对照 RCT 数据的分析表明，没有BRCA1或BRCA2突变或同源重组缺陷的患者在临床上受益于 PARP 抑制剂维持治疗，即使这种益处低于要么BRCA突变或同源重组缺陷。

　　“这些数据突出了[事实]，即没有明确确定的生物标志物的患者可能有资格接受 PARP 抑制剂治疗，并且需要进行逐案风险-收益评估，”作者建议。

　　“并且临床医生在评估接受 PARP 抑制剂治疗的患者的延迟血液学毒性时需要保持警惕，”他们总结道。

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