“令人兴奋”：奥拉帕利也有益于早期BRCA + 乳腺癌

　　新的临床数据表明，PARP 抑制剂奥拉帕利(Lynparza，阿斯利康/默克)除了在治疗转移性疾病方面已经确立的作用外，还在治疗早期BRCA突变乳腺癌方面占有一席之地。

　　这是一个值得注意的结果，因为至少 5% 的乳腺癌与BRCA1或BRCA2突变有关，第一作者、癌症研究所和盖伊医院乳腺癌研究部主任Andrew Tutt 博士评论说，英国伦敦国王学院。

　　新结果来自OlympiA3期试验，该试验涉及近 2000 名女性，结果表明，在生殖系BRCA突变 (gBRCAm)患者辅助或新辅助化疗后使用奥拉帕尼辅助治疗 1 年可改善侵袭性和远处无病生存率。) 高危 HER2 阴性早期乳腺癌。

　　该研究在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 2021 年年会之前的新闻发布会上得到强调，数据将在全体会议上公布。该研究也将同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

　　“令人兴奋的发现”强调了对合适患者进行基因检测的重要性，以确定可能从这种治疗中受益的人，并可能为其他BRCA1和BRCA2相关癌症的辅助 PARP 抑制剂试验打开大门，ASCO 主席Lori J . 医学博士 Pierce在新闻发布会上发表了评论。

　　“我认为这意味着......一，这是一种早期疾病，二，它提醒你，当你在诊所看到病人并记录病史时，你会询问他们的家族史，”皮尔斯告诉Medscape医学新闻。“你试图找出这些患者中哪些可能有突变，以便我们 [可以] 将他们转介进行测试，如果他们有突变，这将是他们能够获得并可能从中受益的治疗方法。”

     改进的 IDFS 和 DDFS

　　双盲OlympiA 试验招募了 1836 名 gBRCAm 和 HER2 阴性的 II-III 期乳腺癌患者，包括在完成主要局部治疗和辅助或新辅助化疗后复发风险高的三阴性或激素受体阳性疾病。患者以 1:1 的比例随机接受 1 年连续口服奥拉帕尼，剂量为 300 mg，每天两次或安慰剂。

　　“与安慰剂相比，接受奥拉帕利的患者发生以下事件的风险降低了 42%：乳腺癌局部复发、乳腺癌转移复发、其他新发癌症或因任何原因导致的死亡，”Tutt 说，并描述了包括该研究主要终点的无侵袭性疾病生存 (IDSF) 的因素。

　　中位随访 2.5 年时，奥拉帕尼与安慰剂组 IDSF 的风险比为 0.58，这促使独立数据监测委员会建议在中期分析时取消研究盲法。

　　Tutt 说，3 年时，奥拉帕利组 85.9% 和安慰剂组 77.1% 的患者存活并且没有侵袭性疾病，差异为 8.8%。

　　对于远处无病生存期 (DDFS) 的次要终点，定义为不存在转移性乳腺癌、新发癌症和任何原因导致的死亡，观察到奥拉帕尼与安慰剂相比降低了 43%，具有高度统计学意义(HR，0.57 )。他说，生存曲线早期分离并保持分离，3 年 DDFS 分别为 87.5% 和 80.4%，治疗组和安慰剂组之间的差异为 7.1%。

　　“总生存期的次要终点不可避免地不成熟，”他补充说，并指出尽管差异没有达到统计学意义。

　　他说，在试验中观察到的不良事件是有限且可控的，并且与已知的效果和产品标签一致。

　　超过 10% 接受奥拉帕尼治疗的患者发生的 3 级不良事件是贫血 (8.7%)、中性粒细胞减少 (4.8%)、白细胞减少 (3.0%) 和疲劳 (1.8%)。严重不良事件和特别关注的不良事件，包括骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病、新发原发性恶性肿瘤和肺炎，使用奥拉帕尼没有增加;它们分别发生在治疗组和安慰剂组的 8.7% 与 8.4% 和 2.6% 与 4.6% 的患者中。

    未来的影响

　　Tutt 说，这些发现对乳腺癌治疗的未来具有重要意义。

　　根据由医学博士 Mark E. Robson 及其同事领导的关键OlympiAD 试验的数据，奥拉帕利已于2018 年被批准用于 gBRCAm HER2 阴性乳腺癌的转移性治疗。

　　然而，在高风险的早期乳腺癌环境中，即使在化疗后复发率也可能很高，并且缺乏新的辅助治疗，Tutt 评论道。

　　罗布森在接受采访时说，OlympiA 的最新发现似乎代表了“遗传BRCA1和BRCA2突变的患者亚群的重大进步”。

　　“即使随访时间相对较短，侵入性无病生存率的绝对差异也令人印象深刻，尽管总体生存率尚无统计学意义，但人们肯定希望通过进一步的随访会出现差异，”他说。

　　他指出，即使在 OlympiAD 试验中，也有一些建议表明，转移性疾病患者越早接受 PARP 抑制治疗，他们获得的益处就越大，因此研究进入早期疾病环境也就不足为奇了。

　　未来的方向可能包括研究不同的药物组合，因为研究人员在 PARP 抑制剂维利帕利联合卡铂和紫杉醇治疗转移性 gBRCAmut HER2 阴性乳腺癌的BROCADE3试验中取得了一些成功——特别是如果担心在联合 PARP 抑制剂和化疗时骨髓抑制恶化他说，新的 PARP 抑制剂会减弱。

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　　“但就目前而言，在完成常规化疗后使用 [olaparib] 是最有意义的方法，”他补充道。

　　Robson 还指出，一些较小的研究显示术前 PARP 抑制剂治疗具有“相当显着的病理完全缓解率”。他说，“甚至在手术前进行治疗的想法，也许是一种降级方法，是未来值得研究的东西。”

　　目前，重要的是要密切关注 OlympiA 试验参与者的第二种恶性肿瘤，尤其是白血病的发病率是否会随着时间的推移而恶化。

　　“这在 OlympiAD 或EMBRACA研究(另一项研究晚期 gBRCAmut HER2 阴性乳腺癌中 PARP 抑制的 3 期研究)中都没有发现，但显然 [早期乳腺癌] 人群将面临更长的时间，我们需要看看数据是什么，”他说。“到目前为止，结果都非常令人鼓舞，这可能会导致一种新的范式，我们基本上是在诊断时对所有患有乳腺癌的女性进行测试，以确定这是否适合她们的辅助治疗。”

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