阿培利司 使PIK3突变的乳腺癌患者的PFS 几乎翻倍
研究药物阿培利司(诺华)，结合氟维司群(FASLODEX，AstaZeneca)，近一倍无进展生存期与氟维司群单独的患者相比，PIK3CA-mutated乳腺癌，根据大的3期临床试验的结果。
对于同时具有PIK3CA突变的激素受体 (HR) 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌患者，阿培利司组的中位无进展生存期为 11.0 个月，而对照组为 5.7 个月。
该结果最初于在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会上公布，并由当时的Medscape 医学新闻报道。完整的研究于5 月 16 日发表在新英格兰医学杂志上。
阿培利司是一种 α 特异性 PI3K 抑制剂，仅阻断该酶的 α 同种型，该酶在乳腺癌中发生突变。以前的 PI3K 抑制剂针对所有四种同工型，这反过来又增加了与药物相关的毒性。
这是第一个显示 PI3K 抑制剂联合内分泌治疗在这部分乳腺癌患者中具有临床相关益处的试验。主要作者、法国维勒瑞夫 Gustave Roussy 研究所肿瘤内科教授 Fabrice André 医学博士评论说，这些结果表明需要对PIK3CA突变进行基因组检测来选择该疗法的患者。
“如果该药物获得批准并报销，我们必须对转移性乳腺癌患者进行肿瘤测序，”他告诉Medscape 医学新闻。“目前的标准方法是 PCR [聚合酶链反应]，但在不久的将来，当其他基因得到验证时，多基因测序可能有助于对其进行评估。”
安德烈指出，目前的治疗算法要求在对 CDK46 抑制剂和内分泌治疗产生耐药性后给予阿培利司。“阿培利司将在 CDK46 抑制剂之后给予，并且正在进行的试验将验证这一策略，”他说。
PIK3CA -突变疾病的改善
在临床前和 1 期试验中发现PIK3CA突变的癌症对 alpelisib 敏感，并且在PIK3CA突变的雌激素受体阳性异种移植模型中，与单独使用任一药物相比，阿培利司与氟维司群的组合显示出协同抗肿瘤活性。
在当前的 SOLAR-1(阿培利司治疗乳腺癌的临床研究 1)研究中，André 及其同事在 572 名接受过预处理的患者队列中比较了阿培利司每天 300 毫克加氟维司群 500 毫克每 28 天一次和第 15 天一次与安慰剂加氟维司群HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌。
根据肿瘤组织PIK3CA突变状态将患者分为两个队列(341 名患者已确认PIK3CA突变)。主要终点是研究者评估的PIK3CA突变癌症队列中的无进展生存期。在没有突变的患者中也评估了无进展生存期。次要终点包括总体反应和安全性。
在中位随访 20 个月时，阿培利司-氟维司群组PIK3CA突变癌症患者的无进展生存期为 11.0 个月，而安慰剂-氟维司群组为 5.7 个月(进展或死亡的风险比为 0.65;P< .001)。
在没有PIK3CA突变的患者中，风险比为 0.85(风险比的后验概率 <1.00，79.4%)。
在 12 个月时，接受 alpelisib 治疗的患者中有 46.3% 实现了无进展生存，而安慰剂-氟维司群组为 32.9%。
阿培利司-氟维司群与安慰剂-氟维司群相比，该队列中所有患者的总体反应更高(26.6% 对 12.8%)，临床获益也更高(61.5% 对 45.3%)。
然而，没有PIK3CA突变的队列不符合概念验证标准。阿培利司-fulvestrant 组的中位无进展生存期为 7.4 个月，而安慰剂组为 5.6 个月(进展或死亡的风险比为 0.85;真实风险比的后验概率 <1.00，79.4%)。在 12 个月时，alpelisib-氟维司群组中 28.4% 的患者实现了无进展生存，而对照组为 22.2%。
安全
阿培利司最常见的副作用是高血糖，在接受阿培利司氟维司群治疗的患者中，几乎有三分之二 (63.7%) 和安慰剂组中有 9.8% 的患者发生了这种情况。其他常见副作用包括腹泻(分别为 57.7% 和 15.7%)、恶心(44.7% 和 22.3%)、食欲下降(35.6% 和 10.5%)和皮疹(35.6% 和 5.9%)或斑丘疹(14.1%)和 1.7%)。
最常见的 3/4 级事件是高血糖(36.6% 对 0.7%)、皮疹(9.9% 对 0.3%)、斑丘疹(8.8% 对 0.3%)和腹泻(6.7% 对 0.3%)。
由于不良事件，25% 的队列终止了 Alpelisib。4.2% 的安慰剂组因毒性而停止治疗。
“有三种方法可以降低毒性，从而提高依从性，”安德烈解释说。“首先，必须精心挑选患者，例如，已经表明糖尿病未得到控制的患者不应接受这种药物。”
其次，他指出早期干预糖尿病可以预防并发症和高级别毒性。“为了解决这一问题，在 SOLAR1 中实施了第 8 天的访问，这可能是试验成功的关键之一，”安德烈说。“最后，每个肿瘤学家都会有一个学习曲线，以适应高血糖的管理。”
基因测序的开始
如果获得批准，阿培利司将为该患者亚组提供另一种治疗选择。“它可能会用于内分泌治疗和 CDK46 抑制剂后病情进展的患者的二线治疗，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心乳腺内科肿瘤学系教授兼主席 Debu Tripathy 医学博士评论道，休斯顿。
这也将是第一个基于下一代测序选择患者的治疗方法。“这将是我们流程的一个变化，因为我们通常不会将基因测序作为乳腺癌护理标准的一部分，因为治疗不是基于基因组测试，”他说。“到目前为止，我们使用的大多数药物都不是基于基因检测。例如，我们确实使用了靶向 HER2 疗法，但我们不使用基因测序。”
如果获得批准，将需要进行基因检测。这种测试可以在患者接受第一线治疗时进行，这样可以提前确定患者的状态。“我怀疑这就是我们大多数人会做的事情，”特里帕西说。“在基因测序方面，与其他一些癌症相比，乳腺癌在这方面的表现稍显落后，但这只是开始。”
他指出，一些药物已被批准用于错配修复患者——另一种可以通过基因组检测发现的异常——但很少有乳腺癌患者进行错配修复。“最多可能是 1% 或 2%，”他说。“但PIK3突变，尤其是在患有激素阳性疾病的患者中，可高达 40%。”
使用阿培利司观察到的毒性可能是一个问题。“该药物的副作用比 CDK 抑制剂多，因此停药率非常高，”Tripathy 解释说。“CDK 抑制剂只有大约 10%，但这种药物大约有 30%。
“虽然副作用是可控的，但确实需要筛查和早期治疗，并保持警惕，尤其是轻度糖尿病或高危患者，”他补充说，
从统计学上讲，阿培利司的无进展生存期有所改善。“就额外的几个月而言，这并不是一个巨大的改善，但对于二线治疗，这就是我们对 CDK 抑制剂的看法，”他说。“我们正在研究中位数，因此一些患者可能会获得更大的收益。”
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