PARP 抑制剂、新型组合代表转移性 CRPC 的未来

　　DO 的 William Kevin Kelly 表示，PARP 抑制剂和针对雄激素受体 (AR) 的新型组合将有助于定义转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的未来治疗范式。

　　Kelly 在纽约 GU™第 14 届年度跨学科前列腺癌期间的一次演讲中说，研究人员已经确定了当患者的疾病从去势敏感状态发展为去势抵抗状态时发生的分子变化，这有助于推动治疗选择的进步Congress® 和其他泌尿生殖系统恶性肿瘤会议。

　　托马斯杰斐逊大学医学肿瘤学和泌尿学教授兼悉尼金梅尔癌症中心实体瘤肿瘤学部主任凯利说：“这为研究人员提供了研究这些途径并为这些改变开发新目标的机会。” Jefferson Health，均位于费城。

    PARPs加入阵容

　　研究结果表明，DNA 修复改变的频率随着前列腺癌的进展而增加;Kelly 说，估计有 19% 到 23% 的 mCRPC 患者在该途径中存在突变。1

　　PARP 活性对于修复单链 DNA 断裂至关重要，PARP 抑制剂靶向异常的 DNA 修复机制。凯利说，这些药物会诱导“合成致死率”，当一个细胞可以在一个基因的突变中存活但不能同时在两个基因中发生突变时，就会发生在 2 个基因之间。基因相互作用的鉴定和机制表征是在癌症治疗中利用合成致死率的关键。2

　　“PARP 修复了正常患者 DNA 修复中的单链断裂，”凯利说。“使用 PARP 抑制剂，单链断裂转化为双链断裂。患有BRCA突变的患者，我们称之为 HR 缺陷的患者，不会修复这些双链断裂，细胞会继续凋亡。”

　　去年，当 FDA 在一周内批准了两种用于 mCRPC 患者的药物时，PARP 抑制剂进入了治疗领域。32020年5月15日，鲁卡帕利(Rubraca)成为恶性第一生物标志物驱动的靶向治疗时，FDA批准其在患者中的使用与加速审批BRCA-mutant mCRPC(生殖细胞和/或体细胞)，谁接受过AR -定向治疗和基于紫杉烷的化疗。

　　鲁卡帕利是根据单臂 2 期 TRITON2 试验 (NCT02952534) 的结果获得批准的，在该试验中，PARP 抑制剂单药治疗的确认客观缓解率 (ORR) 为 43.5%(95% CI，31.0%-56.7%)通过独立审查，7 (11.3%) 完全响应和 20 (32.3%) 部分响应。研究者评估确认的 ORR 为 50.8%(95% CI，38.1%-63.4%)。4

　　鲁卡帕利的最终批准取决于第 3 阶段 TRITON3试验 (NCT02975934) 的结果，该试验正在寻求招募 400 名携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC 患者，这些患者在使用下一代1 线先前治疗后进展AR靶向治疗。

　　鲁卡帕利获批四天后，奥拉帕利(Lynparza) 获得了新的适应症，用于治疗在使用恩杂鲁胺 (Xtandi) 或醋酸阿比特龙治疗后出现疾病进展的同源重组修复 (HRR) 基因(包括BRCA)中的有害或疑似有害生殖系或体细胞突变的患者(Zytiga) 基于第 3 阶段 PROfound 试验 (NCT02987543) 的结果。

　　在 PROfound 中，研究人员确定奥拉帕尼单药治疗优于泼尼松加恩杂鲁胺或阿比特龙，治疗 mCRPC 患者的肿瘤至少有 1 个BRCA1、BRCA2或ATM(队列 A)或 12 个 HRR 基因中的任何一个(队列 B) )。研究人群包括 387 名在使用激素靶向药物后出现疾病进展的患者。5

　　在队列 A 中，接受奥拉帕尼治疗的患者的中位放射学无进展生存期 (rPFS) 是研究的主要终点，分别为 7.4 个月(95% CI，6.2-9.3)与 3.6 个月(95% CI，1.9-3.7) ) 对于那些有医生选择标准治疗的人来说，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了 66%(HR，0.34;95% CI，0.25-0.47; P <.0001)。在队列 A 和 B 中，奥拉帕尼的中位 rPFS 为 5.8 个月(95% CI，5.5-7.4)与 3.5 个月(95% CI，2.2-3.7)，导致 HR 为 0.49(95% CI，0.38-0.63;P<.0001)。4

　　Olaparib 还显示出中位 OS 的改善。在队列 A 中，奥拉帕尼的中位 OS 为 19.1 个月(95% CI，17.4-23.4)，而医生选择的治疗为 14.7 个月(95% CI，11.9-18.8)(HR，0.69;0.50-0.97;P= . 02)。在队列 A 和 B 中，中位 OS 为 17.3 个月(95% CI，15.5-18.6)与 14.0 个月(95% CI，11.5-17.1)，转化为 HR 为 0.79(95% CI，0.51-1.03)。6

　　Kelly 补充说，在 2021 年泌尿生殖系统癌症研讨会上公布的新数据表明，有ATM和CDK12突变的患者对奥拉帕尼也表现出显着的反应。7“这些是我们需要了解并可能在未来治疗的另一部分患者，”他说。

   接下来是什么？

　　除了 PARP 抑制剂研究之外，治疗前景还受到探索组合或顺序疗法的试验的影响。“多年来，mCRPC 的治疗选择已经大大扩展，”凯利说。“所以，实际上，问题是，接下来会发生什么?我们实际上如何选择[治疗]的顺序?还是有更好的组合?”

　　值得注意的是，在 4 期 CARD 试验 (NCT02485691) 中，卡巴他赛 (Jevtana) 是一种紫杉烷类化疗药物，其疗效是在先前接受多西他赛治疗并在接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗后 1 年内出现疾病进展的患者的 4 期 CARD 试验 (NCT02485691) 中确定的.参与者随机接受卡巴他赛加泼尼松和粒细胞集落刺激因子与阿比特龙加泼尼松或恩杂鲁胺。

　　接受卡巴他赛治疗的患者基于影像学的中位无进展生存期为 8.0 个月(95% CI，5.7-9.2)，而接受抗雄激素治疗的患者则为 3.7 个月(95% CI，2.8-5.1)(HR，0.54;95 % CI，0.40-0.73;P<.001)。使用卡巴他赛的中位 OS 的次要终点为 13.6 个月(95% CI，11.5-17.5)，而使用任一抗雄激素药物为 11.0 个月(95% CI，9.2-12.9)(HR，0.64;95% CI，0.46-0.89;P= .008)。8

　　“与另一种 AR 直接疗法相比，卡巴他赛的生活质量指标一直更好，”凯利补充道。“使用卡巴他赛的疼痛反应明显更好，分别为 45.0% 和 19.3%。与阿比特龙或恩杂鲁胺相比，化疗也提高了无疼痛进展的可能性，这确实开始定义化疗在 mCRPC 患者中仍然起作用。”

　　在 ACIS 3 期试验 (NCT02257736) 中，研究人员发现，在接受雄激素剥夺疗法的未接受化疗的 mCRPC 患者中，将 AR 抑制剂阿帕鲁胺 (Erleada) 添加到阿比特龙加泼尼松中可使放射学进展或死亡的风险降低 30%。 ADT)。

　　在中位随访 54.8 个月时，阿帕鲁胺组的中位 rPFS 为 24.0 个月，而安慰剂加阿比特龙和泼尼松组的中位 rPFS 为 16.6 个月(HR，0.70;95% CI，0.60-0.83)。联合组的 OS 为 36.2 个月，对照组为 33.7 个月(HR，0.95;95% CI，0.81-1.11;P= .498)。9

　　Kelly 指出，这些发现满足了研究的主要终点，但没有显着改善 OS。他说，亚组分析可能会提供有关哪些患者可以从该方法中受益的进一步信息。

　　“AR 靶向治疗还有很多其他机会，”凯利说。“将有多种新药物发布，它们着眼于不同的靶点，从 EZH2 到 BET 抑制剂，再到 CBP 和 p300 等转录共激活剂，这些抑制剂具有独特的作用，我们期待这些试验的出现。”

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