鲁索替尼可延长类固醇难治性急性 GVHD 的疗效

　　根据 3 期 REACH2 研究的 6 个月随访数据，鲁索替尼 (Jakafi) 已在类固醇难治性急性移植物抗宿主病 (GVHD) 患者中显示出持续的疗效，且进展的可能性较低或额外的全身治疗(NCT02913261) 在 EBMT第 47 届虚拟年会上发表。

　　与最佳可用疗法 (BAT) 相比，接受鲁索替尼治疗的患者的中位反应持续时间 (DOR) 更长，分别为 163 天(范围，22-623 天)和 101 天(范围，10-456 天)。此外，与 BAT 组(分别为 37.34% 和 37.34%)相比，ruxolitinib 队列在 6 个月(8.73%)和 12 个月(10.16%)时失去反应的可能性较低。

　　此外，ruxolitinib 组的中位无失败生存期 (FFS) 比 BAT 组长 3 倍以上，分别为 4.86 个月和 1.02 个月(HR，0.49;95% CI，0.37-0.63)。该药物还导致血液系统疾病进展或复发、非复发死亡率或增加新的全身治疗的发生率降低。与 BAT 相比，鲁索替尼还显示出更长的中位无事件生存期 (EFS)，分别为 8.18 个月和 4.17 个月(HR，0.80;95% CI，0.60-1.08);这意味着血液学复发或进展、移植失败或因任何原因死亡的风险降低了 20%。

　　两个队列中恶性肿瘤复发或进展的风险相对较低。鲁索替尼组 6 个月时发生事件的概率为 8.5%，而 BAT 组为 13.5%;在 12 个月时，这些比率分别为 11.1% 和 15.1%。随着时间的推移，NRM 的累积发生率证明在两个治疗组中具有相似的事件发生率。研究组和对照组在 6 个月时发生事件的概率分别为 37.7% 和 42.4%;在 12 个月时，这些比率分别为 43.8% 和 46.5%。

　　“与接受 BAT 的患者相比，接受 ruxolitinib 治疗的患者的 DOR 更长，”医学博士、医学博士、皮埃尔大学圣安托万医院血液学和细胞治疗系主任、医学博士 Mohamad Mohty 说。 Marie Paris 在演讲中说：“他们的 FFS 中位数更长，EFS 更长，[使用鲁索替尼] 的健康结果改善更显着……这对于我们正在与同种异体移植后这种严重并发症作斗争的患者来说真的是个好消息干细胞移植。”

鲁索利替尼被批准通过了FDA的使用例激素难治性急性GVHD

五月2019年，，使其成为唯一代理商，获得本患者人群监管部门的批准。2REACH2 3 期研究的初步结果表明，ruxolitinib 表现出优于 BAT;3在 309 名参加研究的患者中，该药物在第 28 天的总体缓解率 (ORR) 为 62.3%，而使用 BAT 的总体缓解率 (ORR) 为 39.4% (P<.001)。在第 56 天，研究组和对照组的 ORR 分别为 39.6% 和 21.9%(P<.001)。当时，ruxolitinib 没有报告意外的安全性信号，血细胞减少是使用时观察到的最常见的不良反应 (AE)。

　　为了符合参与 3 期试验的资格，患者需要年满 12 岁，患有类固醇难治性急性 GVHD，并且在使用或不使用钙调神经磷酸酶抑制剂进行 3 天或更多天的高剂量全身类固醇治疗后出现疾病进展。 CNI)，7 天后无反应，或在接受类固醇减量治疗时出现进展。还需要骨髓和血小板计数植入的证据。

　　参与者以 1:1 的比例随机接受每天两次 10 mg ruxolitinib 和类固醇，有或没有 CNI(n = 154)，或 BAT 和类固醇，有或没有 CNI(n = 155)。患者按急性 GVHD 分级进行分层。研究人员计划在 6 个月、9 个月、12 个月、18 个月和 24 个月时进行随访。值得注意的是，该研究允许交叉使用鲁索替尼。

　　6 个月随访后评估的关键次要终点包括 DOR、FFS、EFS、恶性肿瘤复发/进展、非复发死亡率 (NRM)、患者报告结果 (PRO)、皮质类固醇剂量、慢性 GVHD 交叉和安全性。

　　Mohty 表示，总体生存数据尚不成熟，但预计将在研究的最终分析期间公布。

　　参与者的中位年龄为 53.25 岁，大多数患者为男性。33% 的患者患有 II 级疾病，44.4% 患有 III 级疾病，20.4% 患有 IV 级疾病。ruxolitinib 组的大多数 (62.3%) 患者在下胃肠道有急性 GVHD 器官受累;BAT 部门也是如此(74.2%)。此外，ruxolitinib 组中有 30.5% 的人在类固醇逐渐减少期间经历了失败，而 BAT 组中的则为 31.6%。

　　“[基线特征]在治疗组之间非常平衡，尤其是——这在涉及急性 GVHD 时很重要——器官受累，但也是类固醇难治性的标准，”莫蒂指出。

　　在 ruxolitinib 组中，1.9% 的患者正在接受治疗，22.7% 的患者完成治疗，75.3% 的患者停止治疗。最常见的停药原因包括缺乏疗效 (20.8%)、AE (17.5%) 和死亡 (16.2%)。相比之下，BAT 组中没有患者仍在接受治疗，13.5% 的患者完成治疗，86.5% 的患者停止治疗。在这里，44.5% 的人因缺乏疗效而停药，13.5 人因死亡而停药，8.4% 的人因疾病复发而停药。值得注意的是，来自 BAT 队列的 31.6% 的患者交叉接受了鲁索替尼。

　　此外，Mohty 谈到了该研究的 PRO 分析结果。“就 GVHD 而言，生活质量非常重要。”莫蒂说。“第 24 周时，两个治疗组的平均 EQ-5D-5L 评分均有所改善;然而，这种改善在鲁索替尼组中更为明显。这与之前描述的数据一致。”

　　关键的次要发现表明，ruxolitinib 组中 22.1% 的患者和 BAT 组中 14.8% 的患者在第 56 天完成了类固醇减量(比值比，1.63;95% CI，0.91-2.92)。此外，与 BAT 队列相比，ruxolitinib 队列在第 56 天时有更多的患者完全减少了类固醇的使用。

　　值得注意的是，研究组和对照组中分别有 29.2% 和 18.7% 的患者发生了慢性 GVHD，尽管在鲁索替尼组中观察到的严重病例较少(分别为 4 和 7)。交叉到 ruxolitinib 组的患者的反应与 ruxolitinib 主要分析中报告的结果一致，交叉第 28 天的 ORR 为 67.3%，交叉第 56 天的 ORR 为 42.9%。

　　关于安全性，ruxolitinib 组(n = 152)患者的中位暴露持续时间为 63.0 个月(范围，6.0-463.0 个月)，而 BAT 组(n = 150)的患者为 29.0(范围，1.0-188.0 个月)。99.3% 接受鲁索替尼的患者报告了任何级别的毒性，而接受 BAT 的患者为 98.7%;分别有 91.4% 和 87.3% 的患者经历了严重程度为 3 级的 AE。与对照组相比，研究组中出现严重 AE 的患者略多，分别为 66.4% 和 53.3%。

　　此外，与接受 BAT 的患者相比，更多接受 ruxolitinib 的患者出现导致停药的毒性，分别为 27.0% 和 9.3%。研究组不到 55% 的患者经历了导致剂量调整的毒性，而对照组为 13.3%。调查组和对照组的死亡率分别为 53.9% 和 57.3%。

　　Mohty 说：“我们没有在更长的随访中看到任何新的安全信号。与对照 BAT 臂相比，鲁索替尼的毒性特征反映了更长的治疗持续时间。”

　　与鲁索替尼相关的最常见的所有级别 AE 包括血小板减少 (234.9/100 PTY)、贫血 (181.7/100 PTY) 和中性粒细胞减少 (131.3/100 PTY)，常见的 3 级或更高级别 AE 包括血小板减少 (200.3/100 PTY) )、贫血 (181.7/100 PTY) 和中性粒细胞减少 (131.3/100 PTY)。BAT 组中最常见的任何级别 AE 包括贫血 (216/100 PTY)、血小板减少症 (211.9/100 PTY) 和巨细胞病毒感染 (169.8/100 PTY)，常见的 3 级或更高级别 AE 包括血小板减少症 (178.9 /100 PTY)、贫血 (148.6/100 PTY) 和中性粒细胞减少 (115.6/100 PTY)。

　　与鲁索替尼相关的其他所有级别 AE 包括腹泻 (56.6/100 PTY)、低镁血症 (53.0/100 PTY) 和高血压 (48.2/100 PTY)，其他 3 级或更高级别的 AE 包括白细胞计数减少 (46.2/ 100 PTY)、败血症 (26.0/100 PTY) 和高血压 (21.2/100 PTY)。‘

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