双极雄激素疗法在 mCRPC 中表现出与恩杂鲁胺相当的疗效

　　根据随机 2 期 TRANSFORMER 试验的结果，双极雄激素治疗与恩杂鲁胺(Xtandi)相比，在接受醋酸阿比特龙(Zytiga)治疗后进展的无症状转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性中表现出临床意义的活性和良好的安全性.

　　此外，发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果表明，双极雄激素治疗能够使患有 mCRPC 的男性对随后的抗雄激素治疗敏感。

　　在中位随访 31.9 个月时，双极雄激素治疗组和恩杂鲁胺组的中位无进展生存期 (PFS) 均为 5.7 个月(HR，1.14;95% CI，0.83-1.55;P= .42)。双极雄激素治疗的放射学 PFS 为 6.05 个月，恩杂鲁胺为 8.29 个月(HR，1.24;95% CI，0.87-1.77;P= .2332)。

　　双极雄激素治疗的中位总生存期 (OS) 为 32.9 个月，而恩杂鲁胺为 29.0 个月(HR，0.95;95% CI，0.66-1.39;P= .8015)。

　　“虽然该试验未能证明在阿比特龙后 CRPC 中使用 [双极雄激素治疗] 优于恩杂鲁胺，但它证明 [双极雄激素治疗] 是安全的，提高生活质量 [QOL]，并且在这方面的疗效与恩杂鲁胺相当患者群体，”研究作者写道。“然而，最重要的发现是，阿比特龙后，[双极雄激素疗法]用作干预疗法时，可以显着改善对恩杂鲁胺的反应程度和持续时间。”

　　雄激素剥夺疗法 (ADT) 的抗雄激素治疗仍然是 mCRPC 男性的主要治疗方法;然而，对这些药物的耐药性几乎是普遍存在的，而第二代药物只能提供适度的生存益处。

　　双极雄激素疗法的临床研究，一种在超生理和接近去势血清睾酮的极端极端之间快速循环的疗法，表明该疗法是安全的，不会加速疾病进展，产生持续的前列腺特异性抗原 (PSA) 水平和客观反应，并使患者对随后的抗雄激素药物重新敏感。

　　因此，多中心、开放标签 TRANSFORMER(睾酮复兴消除阴性症状、促进客观反应和调节恩杂鲁胺耐药)试验评估了临床或放射学 PFS 的主要终点，次要终点是 OS、PSA-PFS、PSA 下降50% 或更高 (PSA50)、安全性和生活质量 (QOL)。

　　通过 CT 扫描、锝 99 骨扫描或两者均确诊为 mCRPC 的无症状患者有资格入组。在用阿比特龙或泼尼松治疗后，患者的 ECOG 体能状态 (PS) 必须为 0 至 2，并且有 PSA 或影像学进展的证据。

　　排除标准指出，由于 mCRPC 导致疼痛需要治疗干预或阿片类药物的患者或先前曾用多西他赛或卡巴他赛 (Jevtana) 治疗 mCRPC 的患者不符合条件。

　　总体而言，对 222 名患者进行了资格评估，27 名因不符合纳入标准(n = 24)或拒绝参与(n = 3)而被排除在外。

　　符合条件的患者 (n = 195) 以 1:1 的比例随机接受每 28 天一次肌肉注射环丙酸睾酮 (n = 94) 或每天 160 mg 口服恩杂鲁胺 (n = 101)，直至出现临床或放射学进展或出现不可接受的毒性。患者还通过手术去势或促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂同时和持续地抑制睾酮。

　　交叉不是强制性的;然而，任一组的影像学进展继续满足资格要求的患者能够交叉到相反的治疗，目的是评估从随机化到交叉治疗的 PSA 进展时间和第二次 PSA 进展时间 (PFS2)。总体而言，双极雄激素治疗组的 37 名患者交叉接受恩杂鲁胺治疗，恩杂鲁胺治疗组的 48 名患者交叉接受双极雄激素治疗。

　　在分配到 BAT 的患者(n = 94)中，5 名没有接受治疗干预，因为：不符合纳入标准(n = 1)、治疗前撤回同意(n = 1)、背痛(n = 2)、或调查员的决定(n = 1)。在分配到恩杂鲁胺的患者中(n = 101)，2 名患者在治疗前撤回同意，1 名患者拒绝投保，1 名患者中风。

　　两臂之间的基线患者特征通常很好地平衡。在两组中，患者的中位年龄为 71 岁，主要是白人，ECOG PS 为 0，格里森评分为 9 或 10。大多数患者接受了超过 6 个月的既往阿比特龙治疗。

　　先前的治疗包括初级放射、前列腺切除术、次级激素治疗、多西他赛和研究方案。

　　接受双极雄激素治疗和恩杂鲁胺治疗的患者中位转移总数分别为 2 和 55.3% (n = 52) 和 61.4% (n = 62) 有内脏转移。

　　其他结果表明，接受双极雄激素治疗的患者中有 28.2% (n = 24) 的 PSA 下降了 50% 或更多，而接受恩杂鲁胺的患者则为 25.5% (n = 24)。PSA 进展的中位时间分别为 2.79 个月和 3.81 个月(HR，1.53;95% CI，1.08-2.19;P= .0181)。

　　双极雄激素治疗的客观缓解率 (ORR) 为 24.2%，而恩杂鲁胺为 4.2% (P= .072)。

　　一项预先指定的分析显示，与恩杂鲁胺相比，对阿比特龙的反应时间短于 6 个月的患者更喜欢双极性雄激素治疗(HR，0.60;95% CI，0.29-1.25)，而对阿比特龙的反应时间较长的患者则为 6 个月或更高的恩杂鲁胺与 BAT 相比(HR，1.31;95% CI，0.93-1.84;P相互作用 = .10)。在 OS 方面也观察到了类似的结果(<6 个月，HR，0.55;95% CI，0.24-1.26;≥6 个月，HR，1.08;95% CI，0.71-1.64;P交互作用 = .14)。

　　此外，关于交叉队列，放射学进展是交叉的主要原因。在该组中，77.8% (n = 28) 从恩杂鲁胺过渡到双极性雄激素治疗的患者 PSA 下降 50% 或更多，而从双极性雄激素过渡到恩杂鲁胺的患者中有 21.3% (n = 10)治疗。PSA 进展时间分别为 10.9 个月和 1.1 个月(P= .0001)。客观反应率分别为 28.6% 和 7.3%。最后，PFS2 分别为 28.2 个月和 19.6 个月(HR，0.44;95% CI，0.22-0.88;P= .0152)。

　　研究作者写道：“序贯 BAT [随后] enzalutamide 可能是一种安全有效的单一三线疗法，适用于 mCRPC 进展的阿比特龙男性。”“需要进一步研究来确定这种序贯治疗在 CRPC 男性中产生显着生存改善的潜力。”

　　关于雄激素受体表达，分析了 187 名患者的基线血样。总体而言，接受双极雄激素治疗的患者中有 41.1% (n = 37) 和接受恩杂鲁胺的患者中有 37.1% (n = 36) 的全长雄激素受体 (AR-FL) 检测呈阳性。在该亚组中，中位 PFS 分别为 4.6 个月和 3.0 个月(P= .0044)。与 28 个月相比，中位 OS 为 29.6 个月。

　　此外，12.2% (n = 11) 接受双极雄激素治疗的患者对截短的配体非依赖性 AR 变异 (AR-V7) 呈阳性，而接受 enzalutamide 的患者则为 7.2% (n = 7)。该亚组的中位 PFS 分别为 4.0 个月和 2.5 个月，中位 OS 分别为 13.8 个月和 17.3 个月。

　　关于初始治疗期间的安全性，双极雄激素治疗组中 96.6% 的患者发生任何级别的不良反应 (AE)，而恩杂鲁胺组为 97.9%。其中，28.1% 和 35.1% 为 3 或 4 级事件。恩杂鲁胺组的一名患者经历了 5 级事件。此外，双极雄激素治疗组 9.0% 的患者与恩杂鲁胺组 5.2% 的患者报告了导致试验终止的 AE。

　　各组间所有级别 AE 的发生率相似，主要是低级别。然而，与恩杂鲁胺相比，双极雄激素治疗与较低的疲劳、胃肠道事件和全身症状发生率相关。双极雄激素治疗与恩杂鲁胺相比，水肿、全身疼痛和性 AE 的发生率更高。

　　双极雄激素治疗与恩杂鲁胺组的 3 级或 4 级事件分别包括疲劳(0% 对 7.2%)、全身疼痛(3.4% 对 1.0%)、四肢水肿(1.1% 对 0%)、背痛( 3.4% vs 7.2%)、四肢疼痛(1.1% vs 2.1%)、骨痛(0% vs 1.0%)、关节痛(1.1% vs 0%)、肌痛(0% vs 1.0%)、恶心(1.0% vs 1.0%) 1.0%)、厌食症(0% 对 2.1%)、高甘油三酯血症(0% 对 1.0%)和失眠(0% 对 1.0%)。

　　特别感兴趣的 AE 包括血尿、尿频、尿潴留、尿急、血红蛋白增加、情绪波动、脾气/愤怒增加、性格改变、高血压、癫痫发作、中风、血栓事件、胸痛、心悸、睾丸痛和乳房痛/ 压痛，包括男性乳房发育症和潮热。其中，1 名接受双极雄激素治疗的患者(血尿)和 6 名接受恩杂鲁胺的患者(n = 4，高血压;n = 2，血栓性)报告了 3/4 级事件。

　　值得注意的是，与恩杂鲁胺相比，患者报告的 QOL 在治疗开始后 1、3 和 6 个月始终倾向于双极雄激素治疗。双极雄激素治疗与恩杂鲁胺相比更好的关键领域包括疲劳、身体和性功能。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多恩杂鲁胺详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08