NICE 建议不要使用奥拉帕利治疗转移性前列腺癌

　　英国国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 将不推荐奥拉帕尼 (Lynparza) 用于治疗激素复发转移性前列腺癌患者，这些患者携带BRCA1或BRCA2突变，并且在醋酸阿比特龙 (Zytiga) 或恩杂鲁胺治疗后进展(Xtandi)。

　　尽管临床试验数据表明，与接受阿比特龙或恩杂鲁胺再治疗的患者相比，接受奥拉帕尼治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 延长，但证据尚不清楚，因为用这些药物进行再治疗是不被认为是有效的，也不是国民健康服务 (NHS) 的护理标准。

　　委员会还指出，奥拉帕尼与卡巴他赛、镭 223 (Xofigo) 或多西他赛的疗效也不清楚，因为没有直接比较它们的证据。尽管间接比较表明，与卡巴他赛相比，奥拉帕利可能延长患者的生存时间，但这仍然不清楚。

　　“由于临床证据和经济模型的局限性，成本效益估计是不确定的，”NICE 在其评估咨询文件中表示。“它们高于 NICE 通常认为可接受的 NHS 资源使用量。因此，不推荐使用奥拉帕尼。”

　　为了做出这一决定，委员会审查了来自开放标签、多中心、3 期 PROfound 试验 (NCT02987543) 的数据，该试验将奥拉帕利与研究者选择的恩杂鲁胺或阿比特龙在激素复发转移性前列腺癌患者中进行了比较，这些患者经历了疾病进展阿比特龙、恩杂鲁胺或两者兼而有之。

　　值得注意的是，具有同源重组修复基因突变(包括BRCA1、BRCA1、ATM等突变)的患者被允许纳入试验。参与者根据他们以前是否接受过紫杉烷治疗进行分层。该试验的主要终点是影像学疾病进展的时间。总生存期是评估的次要终点之一。

　　试验结果表明，与研究者选择的阿比特龙或恩杂鲁胺相比，奥拉帕尼在总体患者群体中改善了 PFS 和 OS(风险比 [HR]，0.39;95% CI，0.29-0.53)。值得注意的是，与未接受多西他赛的患者相比，该药物增加了先前接受多西他赛治疗的患者的 PFS(HR，0.77;95% CI，0.50-1.22)。然而，委员会没有观察到任何先前未接受紫杉类药物的BRCA突变患者的临床数据。

　　“委员会得出结论，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕尼在 PROfound 中是有效的，但应谨慎解释结果，”根据评估文件。“委员会还得出结论，奥拉帕尼与卡巴他赛或其他相关比较药物的任何比较都需要使用其他数据来源和间接治疗比较。”

　　由于尚未对 olaparib 和 cabazitaxel 进行直接比较，因此该公司进行了间接治疗比较，以查看药物的 PFS 和 OS 益处。

　　为此，他们将开放标签、多中心、3 期 CARD 试验 (NCT02485691) 确定为使用卡巴他赛的证据来源。在这项试验中，卡巴他赛加泼尼松与恩杂鲁胺或阿比特龙在激素复发前列腺癌患者中进行了比较。在这里，主要终点是放射学 PFS。关键次要终点包括 OS 和骨骼相关效应。

　　值得注意的是，所有参与者都曾服用过多西他赛和恩杂鲁胺或阿比特龙。“临床专家解释说，CARD 中的比较物与 PROfound 非常相似：已经服用阿比特龙的人将被提供恩杂鲁胺，反之亦然，”根据评估文件。这种间接比较的结果表明，与卡巴他赛相比，奥拉帕尼可提高 PFS 和 OS。

　　然而，试验之间存在一些差异，可能会导致解释数据的不确定性。例如，在所有患者BRCA-mutated，深刻审判之前紫杉烷人口有BRCA基因突变的定义，而那些在卡审判的突变状态不明。此外，在PROfound 研究的BRCA突变的先前紫杉烷人群中，一些患者接受了先前的卡巴他赛;CARD 试验中的患者之前未接受过卡巴他赛。

　　此外，根据委员会的说法，该公司没有像在 PROfound 试验中那样调整 CARD 试验中的治疗转换。“委员会认为 CARD 中卡巴他赛组的 OS 可能被低估，因为阿比特龙或恩杂鲁胺组中有 33% 的人在疾病进展后改用卡巴他赛，”委员会在评估文件中指出。“……这表明，基于间接比较，奥拉帕尼与卡巴他赛的相对疗效可能被高估了。”

　　为了评估奥拉帕尼在其所选人群中的成本效益，使用来自PROfound 试验的BRCA突变前紫杉烷亚组的患者水平数据来模拟接受奥拉帕尼治疗的患者的 PFS 和 OS 绝对率。

　　将来自间接治疗比较的 PFS 和 OS 的 HR 应用于该数据，以模拟接受卡巴他赛的患者的疗效，但使用的是来自许可人群而非先前紫杉烷亚组的 HR。委员会不同意这种将亚组与整个组进行比较的方法。他们得出结论，应使用先前紫杉烷人群的 HR 来模拟卡巴他赛的生存率。

　　此外，委员会得出的结论是，目前尚不清楚奥拉帕利是否符合 NICE 的生命末期延长寿命治疗标准。他们指出，他们需要满足的是，延长寿命的估计足够稳健，并从 PFS 或 OS 中显示出来，并且参考案例经济建模中使用的假设是合理、客观和稳健的。

　　根据评估文件，“委员会无法确定与 NHS 标准护理相比，奥拉帕利是否能延长至少 3 个月的寿命。”“委员会的结论是，目前尚不清楚奥拉帕利是否符合 NICE 对预期寿命较短的人进行延长寿命治疗的标准。”

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